New amphiphilic diblock polymer nanotherapeutics serving simultaneously as a drug delivery system and an inhibitor of multidrug resistance were designed, synthesized, and evaluated for their physico-chemical and biological characteristics. The amphiphilic character of the diblock polymer, containing a hydrophilic block based on the N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide copolymer and a hydrophobic poly(propylene oxide) block (PPO), caused self-assembly into polymer micelles with an increased hydrodynamic radius (Rhof approximately 15nm) in aqueous solutions. Doxorubicin (Dox), as a cytostatic drug, was bound to the diblock polymer through a pH-sensitive hydrazone bond, enabling prolonged circulation in blood, the delivery of Dox into a solid tumor and the subsequent stimuli-sensitive controlled release within the tumor mass and tumor cells at a decreased pH. The applicability of micellar nanotherapeutics as drug carriers was confirmed by an in vivo evaluation using EL4 lymphoma-bearing C57BL/6 mice. We observed significantly higher accumulation of micellar conjugates in a solid tumor because of the EPR effect compared with similar polymer-drug conjugates that do not form micellar structures or with the parent free drug. In addition, highly increased anti-tumor efficacy of the micellar polymer nanotherapeutics, even at a sub-optimal dose, was observed. The presence of PPO in the structure of the diblock polymer ensured, during in vitro tests on human and mouse drug-sensitive and resistant cancer cell lines, the inhibition of P-glycoprotein, one of the most frequently expressed ATP-dependent efflux pump that causes multidrug resistance. In addition, we observed highly increased rate of the uptake of the diblock polymer nanotherapeutics within the cells. We suppose that combination of unique properties based on MDR inhibition, stimuli sensitiveness (pH sensitive activation of drug), improved pharmacokinetics and increased uptake into the cells made the described polymer micelle a good candidate for investigation as potential drug delivery system.
- MeSH
- akrylamidy aplikace a dávkování chemie farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- antibiotika antitumorózní aplikace a dávkování chemie farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- chemorezistence účinky léků MeSH
- doxorubicin aplikace a dávkování chemie farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- hydrofobní a hydrofilní interakce MeSH
- lidé MeSH
- micely * MeSH
- mnohočetná léková rezistence účinky léků MeSH
- myši inbrední C57BL MeSH
- myši MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- nádory farmakoterapie metabolismus patologie MeSH
- nosiče léků aplikace a dávkování chemie farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- polymery aplikace a dávkování chemie farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- propylenglykoly aplikace a dávkování chemie farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- tumor burden účinky léků MeSH
- uvolňování léčiv MeSH
- viabilita buněk účinky léků MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- myši MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Klíčová slova
- levodropropizin,
- MeSH
- antitusika * škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- dextromethorfan škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- kašel * farmakoterapie MeSH
- kodein škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- propylenglykoly škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
IMPORTANCE: After multiple sclerosis (MS) relapse while a patient is receiving an injectable disease-modifying drug, many physicians advocate therapy switch, but the relative effectiveness of different switch decisions is often uncertain. OBJECTIVE: To compare the effect of the oral immunomodulator fingolimod with that of all injectable immunomodulators (interferons or glatiramer acetate) on relapse rate, disability, and treatment persistence in patients with active MS. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: Matched retrospective analysis of data collected prospectively from MSBase, an international, observational cohort study. The MSBase cohort represents a population of patients with MS monitored at large MS centers. The analyzed data were collected between July 1996 and April 2014. Participants included patients with relapsing-remitting MS who were switching therapy to fingolimod or injectable immunomodulators up to 12 months after on-treatment clinical disease activity (relapse or progression of disability), matched on demographic and clinical variables. Median follow-up duration was 13.1 months (range, 3-80). Indication and attrition bias were controlled with propensity score matching and pairwise censoring, respectively. Head-to-head analyses of relapse and disability outcomes used paired, weighted, negative binomial models or frailty proportional hazards models adjusted for magnetic resonance imaging variables. Sensitivity analyses were conducted. EXPOSURES: Patients had received fingolimod, interferon beta, or glatiramer acetate for a minimum of 3 months following a switch of immunomodulatory therapy. MAIN OUTCOMES AND MEASURES: Annualized relapse rate and proportion of relapse-free patients, as well as the proportion of patients without sustained disability progression. RESULTS: Overall, 379 patients in the injectable group were matched to 148 patients in the fingolimod group. The fingolimod group had a lower mean annualized relapse rate (0.31 vs 0.42; 95% CI, 0.02-0.19; P=.009), lower hazard of first on-treatment relapse (hazard ratio [HR], 0.74; 95% CI, 0.56-0.98; P=.04), lower hazard of disability progression (HR, 0.53; 95% CI, 0.31-0.91; P=.02), higher rate of disability regression (HR, 2.0; 95% CI, 1.2-3.3; P=.005), and lower hazard of treatment discontinuation (HR, 0.55; P=.04) compared with the injectable group. CONCLUSIONS AND RELEVANCE: Switching from injectable immunomodulators to fingolimod is associated with fewer relapses, more favorable disability outcomes, and greater treatment persistence compared with switching to another injectable preparation following on-treatment activity of MS.
- MeSH
- dospělí MeSH
- imunologické faktory aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- imunosupresiva aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- interferon beta aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- kohortové studie MeSH
- lidé MeSH
- magnetická rezonanční tomografie metody MeSH
- propylenglykoly aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- retrospektivní studie MeSH
- roztroušená skleróza farmakoterapie MeSH
- sfingosin aplikace a dávkování analogy a deriváty terapeutické užití MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- srovnávací studie MeSH
EPOC byla randomizovaná, otevřená studie IV. fáze srovnávající ukazatele kvality života u pacientů s relabující roztroušenou sklerózou, kteří přešli z injekčního podávání léčiv ovlivňujících průběh onemocnění na léčbu fingolimodem. Tato studie prokázala signifikantně lepší výsledky v celé řadě ukazatelů referovaných lékařem i pacientem včetně celkové spokojenosti s léčbou.
EPOC was an open, randomized, phase IV clinical trial comparing the quality of life endpoints concerning patients suffering from relapsing multiple sclerosis who were switched from disease modifying injectables to fingolimod with those concerning patients who continued the former treatment. This study has shown that many parameters assessed by both physicians and patients, including the overall satisfaction with therapy, were better in patients using fingolimod.
- Klíčová slova
- fingolimod,
- MeSH
- aplikace orální MeSH
- depresivní poruchy * diagnóza klasifikace MeSH
- dospělí MeSH
- hodnocení léčiv MeSH
- imunosupresiva aplikace a dávkování farmakokinetika škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- injekce MeSH
- interferon beta aplikace a dávkování farmakokinetika škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- klinické zkoušky, fáze IV jako téma MeSH
- kvalita života * MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- multicentrické studie jako téma MeSH
- propylenglykoly aplikace a dávkování farmakokinetika škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- průzkumy a dotazníky MeSH
- psychiatrické posuzovací škály MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- recidiva MeSH
- relabující-remitující roztroušená skleróza * farmakoterapie MeSH
- sfingosin * analogy a deriváty aplikace a dávkování farmakokinetika škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- způsoby aplikace léků MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- hodnotící studie MeSH
Roztroušená skleróza je chronické zánětlivé demyelinizační onemocnění CNS postihující především mladé lidi. V její patogenezi zpočátku dominují zánětlivé procesy, postupně nabývá na převaze neurodegenerace. Terapeuticky je dosud možné ovlivnit pouze fázi zánětu, proto je nezbytné zahájit léčbu co nejdříve. Základem terapie roztroušené sklerózy je včasné podávání léků schopných ovlivnit průběh onemocnění, tzv. disease modifying drugs (DMD) 1. linie, k nimž patří interferon beta a glatiramer acetát. V případě jejich inefektivity je indikována eskalační terapie. V současnosti spočívá především v léčbě DMD 2. linie – natalizumabem nebo fingolimodem. Pokud není jejich podávání možné, pak je variantou léčba pulzy cyklofosfamidu nebo mitoxantronu, podávání pulzů intravenózních kortikoidů či intravenózních imunoglobulinů.
Multiple sclerosis is a chronic inflammatory demyelinating disease of the CNS affecting young people in particular. In its pathogenesis, inflammatory processes dominate at first, only to be gradually overtaken by neurodegeneration. At present it is only possible to therapeutically influence the inflammatory phase, which means that treatment should be commenced as soon as possible. The basis of the treatment is timely dosage of the 1st line disease modifying drugs (DMD), among which belongs interferon beta and glatiramer acetate. In the case where they prove inefficient, escalation therapy is indicated. At present this consists primarily of treatment with 2nd line DMDs – natalizumab or fingolimod. If these are not an option, then the patient can be created with cyclophosphamide or mitoxantron, or they can be given pulses of intravenous corticoids or intravenous immunoglobulins.
- MeSH
- časové faktory MeSH
- imunosupresiva terapeutické užití MeSH
- integrin alfa4 účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- monoklonální protilátky aplikace a dávkování farmakologie škodlivé účinky MeSH
- progrese nemoci * MeSH
- progresivní multifokální leukoencefalopatie diagnóza epidemiologie chemicky indukované MeSH
- propylenglykoly terapeutické užití MeSH
- relabující-remitující roztroušená skleróza * farmakoterapie MeSH
- rizikové faktory MeSH
- sfingosin analogy a deriváty farmakologie škodlivé účinky MeSH
- transplantace hematopoetických kmenových buněk metody MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Roztroušená skleróza mozkomíšní (RS) je autoimunitní, imunopatologické a neurodegenerativní onemocnění centrální nervové soustavy. Nové možnosti, jak léčebně ovlivnit průběh RS, vycházejí z nových poznatků, které významně mění pohled na patogenezi RS. Jedná se především o úlohu mitochondriálních patologií a oxidačního stresu jako příčiny zánětlivé reakce, která je prostřednictvím inflamasomu indukována prozánětlivými cytokiny IL-1ß a IL-18. Významnou protektivní úlohu vůči negativním důsledkům oxidačního stresu sehrává transkripční faktor Nrf-2, který zesiluje transkripci stovek genů s antioxidačními, protizánětlivými a cytoprotektivními účinky. Dimetylfumaráty zprostředkují svůj léčebný účinek u nemocných s RS právě stimulací Nrf-2. Autoreaktivní T-lymfocyty migrují ze sekundárních lymfatických orgánů, které jsou místem indukce imunopatologie, do CNS. Migrace je usměrněna chemokiny a jejich receptory v gradientu sfingosinfosfátu. Expozice léčivu fingolimodu vede k internalizaci receptorů pro sfingosinfosfát a následnému omezení výstupu lymfoidních buněk ze sekundárních lymfatických orgánů. Výsledkem je významné omezení poškozujícího zánětu u nemocných s RS.
Multiple sclerosis (MS) is autoimmune, immunopathological, and neurodegenerative disease of the central nervous system. The substantial progress in our understanding of MS pathogenesis is reflected in the new means of treatment. The role of mitochondrial pathology and oxidative stress as a cause of inflammatory response is fully recognized now. In the presence of oxidative stress, there is the assembly of inflammasome with subsequent production of pluripotent proinflammatory cytokines IL-1ß and IL-18. The very substantial role in the control of oxidative stress is deserved to Nrf-2 transcription factor which in the presence of oxidative stress is regulating transcription of several hundred genes with antioxidative, antiinflammatory and cytoprotective activities. Dimethylfumarate, which is a newly introduced drug to treat MS, is targeting Nrf-2 transcription factor. Autoreactive T-cells which are primed and activated in secondary lymphoid organs have to migrate into the brain to demonstrate their immunopathological activities. The egress of lymphoid cells from secondary lymphoid organs is regulated by chemokines and gradient of sphingosine phosphate. The exposure of lymphoid cells to fingolimode which is now approved as effective in treatment of MS is modulating the sphingosine phosphate receptors on immune cells thus inhibiting migration of autoreactive T-cells outside of lymphoid organs.
- MeSH
- chemokiny imunologie metabolismus účinky léků MeSH
- fumaráty farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- mitochondrie enzymologie účinky léků MeSH
- oxidační stres * imunologie účinky léků MeSH
- propylenglykoly terapeutické užití MeSH
- receptory rozpoznávající vzory imunologie účinky léků MeSH
- roztroušená skleróza * farmakoterapie imunologie patofyziologie MeSH
- sfingosin analogy a deriváty imunologie terapeutické užití MeSH
- transkripční faktor NF-E2 farmakokinetika farmakologie terapeutické užití MeSH
- zánět * imunologie metabolismus patofyziologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Roztroušená skleróza je imunopatologické onemocnění charakterizované zánětlivým postižením struktur centrálního nervového systému a neurodegenerativními změnami mozku. První neurologické potíže, které jsou podezřelé z rizika rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerózy, nazýváme klinicky izolovaným syndromem. Základ diagnostiky choroby vyplývá z klinického hodnocení pacientových obtíží a neurologického vyšetření. Nezastupitelnou roli hraje magnetická rezonance mozku a míchy podpořená vyšetřením mozkomíšního moku. Výsledky klinických studií a výzkumů potvrzují, že včasnou diagnostikou a léčbou v iniciálních stadiích onemocnění lze významně zpomalit její progresi, zachovat dlouhodobě funkčnost a bránit trvalému poškození nervových struktur. Přehledně jsou uvedeny všechny základní možnosti léčby různých forem a stadií tohoto onemocnění.
Multiple sclerosis is an immunopathological disease characterized by an inflammation of the structures of the central nervous system and neurodegenerative changes in the brain. The initial neurological complaints, due to which the risk of developing clinically definite multiple sclerosis is suspected, are referred to as clinically isolated syndrome. The diagnosis of the disease is based on the clinical evaluation of the patient's problems and neurological examination. Magnetic resonance imaging of the brain and spinal cord supported by cerebrospinal fluid examination plays an indispensable role. The results of clinical studies and research confirm that early diagnosis and treatment in the initial stages of the disease can significantly slow its progression, preserve the long-term functionality, and prevent permanent damage to the neural structures. The article presents all the basic options for treatment of various forms and stages of the disease.
- Klíčová slova
- klinicky izolovaný syndrom, fingolimod,
- MeSH
- alemtuzumab MeSH
- časná diagnóza MeSH
- chronicko-progresivní roztroušená skleróza farmakoterapie MeSH
- humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití MeSH
- imunologické faktory * terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- natalizumab MeSH
- propylenglykoly terapeutické užití MeSH
- relabující-remitující roztroušená skleróza farmakoterapie MeSH
- roztroušená skleróza * diagnóza etiologie farmakoterapie MeSH
- sfingosin analogy a deriváty terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- algoritmy MeSH
- fumaráty * terapeutické užití MeSH
- humanizované monoklonální protilátky * terapeutické užití MeSH
- imunologické faktory * terapeutické užití MeSH
- imunosupresiva * terapeutické užití MeSH
- interferon beta * terapeutické užití MeSH
- klinické protokoly MeSH
- krotonáty * terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- peptidy * terapeutické užití MeSH
- propylenglykoly * terapeutické užití MeSH
- relabující-remitující roztroušená skleróza * farmakoterapie MeSH
- sfingosin * analogy a deriváty terapeutické užití MeSH
- toluidiny * terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Léčba zvolená podle aktuální medicínské i osobní preference nemocného je zásadní i u roztroušené sklerózy. Správná volba preparátu je důležitá pro dostatečnou adherenci, a tím i efektivitu terapie. Tento postup označujeme jako personalizovanou medicínu. Obecná terapeutická doporučení zhodnocují statistická data velkých klinických studií a pravděpodobnou efektivitu léku. K dosažení maximálního účinku léků první i druhé volby je nezbytná individuálně dobře zvolená terapie.
The decision of the type of treatment according actual health condition and personal issue of the patient is crutial for multiple sclerosis therapy. Right choice is important for adherence and effectiveness of that. We talk about personalized medicine. The basic therapeutic recommendations are based on the dates from classical clinical studies and statistically defined effectivity of the therapy. The individual strategy is necessity for maximum of the effectiveness.
- Klíčová slova
- fingolimod,
- MeSH
- adherence k farmakoterapii * MeSH
- adherence pacienta psychologie MeSH
- glatiramer acetát MeSH
- humanizované monoklonální protilátky škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- imunomodulace imunologie účinky léků MeSH
- imunosupresiva škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- individualizovaná medicína * metody trendy MeSH
- injekce intramuskulární psychologie MeSH
- injekce subkutánní psychologie MeSH
- interferon beta terapeutické užití škodlivé účinky MeSH
- lidé MeSH
- monoklonální protilátky aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- natalizumab MeSH
- nežádoucí účinky léčiv * komplikace terapie MeSH
- peptidy aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- propylenglykoly škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- roztroušená skleróza * farmakoterapie terapie MeSH
- sfingosin analogy a deriváty škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Roztroušená skleróza je imunopatologické onemocnění charakterizované zánětlivým postižením struktur centrálního nervového systému a neurodegenerativními změnami mozku. První neurologické potíže, které jsou podezřelé z rizika rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerózy, nazýváme klinicky izolovaným syndromem. Základ diagnostiky choroby vyplývá z klinického hodnocení pacientových obtíží a neurologického vyšetření. Nezastupitelnou roli hraje magnetická rezonance mozku a míchy podpořená vyšetřením mozkomíšního moku. Výsledky klinických studií a výzkumů potvrzují, že včasnou diagnostikou a léčbou v iniciálních stadiích onemocnění lze významně zpomalit její progresi, zachovat dlouhodobě funkčnost a bránit trvalému poškození nervových struktur. Přehledně jsou uvedeny všechny základní možnosti léčby různých forem a stadií tohoto onemocnění.
Multiple sclerosis is an immunopathological disease characterized by an inflammation of the structures of the central nervous system and neurodegenerative changes in the brain. The initial neurological complaints, due to which the risk of developing clinically definite multiple sclerosis is suspected, are referred to as clinically isolated syndrome. The diagnosis of the disease is based on the clinical evaluation of the patient's problems and neurological examination. Magnetic resonance imaging of the brain and spinal cord supported by cerebrospinal fluid examination plays an indispensable role. The results of clinical studies and research confirm that early diagnosis and treatment in the initial stages of the disease can significantly slow its progression, preserve the long-term functionality, and prevent permanent damage to the neural structures. The article presents all the basic options for treatment of various forms and stages of the disease.
- Klíčová slova
- klinicky izolovaný syndrom, fingolimod,
- MeSH
- alemtuzumab MeSH
- časná diagnóza MeSH
- chronicko-progresivní roztroušená skleróza farmakoterapie MeSH
- humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití MeSH
- imunologické faktory * terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- natalizumab MeSH
- propylenglykoly terapeutické užití MeSH
- relabující-remitující roztroušená skleróza farmakoterapie MeSH
- roztroušená skleróza * diagnóza etiologie farmakoterapie MeSH
- sfingosin analogy a deriváty terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
