Poznatky o molekulárních subtypech karcinomu endometria (EC) vedly v posledních několika letech k velkým změnám v klasifikačním systému, v prognostických skupinách a ve svém důsledku v terapeutických postupech u pacientek s pokročilým, metastatickým a recidivujícím karcinomem endometria. Nejvýznamnějším posunem v obtížně léčitelné kohortě pacientek s pokročilým, metastatickým a recidivujícím EC od dob konvenční chemoterapie je jednoznačně kombinace checkpoint inhibitoru pembrolizumabu s antiangiogenním preparátem lenvatinibem, nezávislá na přítomnosti mikrosatelitové nestability (MSI) nádorových buněk. Ve skupině MSI-high karcinomů se jako velmi úspěšné jeví podání dostarlimabu v monoterapii. iPARP byly vyšetřovány v mnoha terapeutických designech a je evidentní, že jejich léčebné využití bude u pacientek s EC s deficitem v homologní rekombinaci, bez ohledu na BRCA status. Mechanizmus účinku iPARP je u pacientek s EC založený na frekventní přítomnosti PTEN mutace a mutace TP53, jež souvisí právě s deficitem v homologní rekombinaci. iPARP mají jednak vlastní cytotoxický účinek a jednak senzitizují buňky EC k účinkům checkpoint inhibitorů. Ve sdělení je sumarizována současná evidence o preklinickém výzkumu a klinickém využití iPARP u pacientek s pokročilým, metastatickým a rekurentním EC. Nově je v České republice olaparib schválen k podávání v udržovací léčbě v kombinaci s durvalumabem u pacientek s primárně pokročilým nebo rekurentním EC (mismatch repair proficientním - pMMR), které neprogredovaly na I. linii systémové terapie v kombinaci paclitaxel, karboplatina a durvalumab.
Knowledge of molecular subtypes of endometrial cancer (EC) has led to major changes in the classification system, prognostic groups and, as a result, in therapeutic procedures in patients with advanced, metastatic and recurrent endometrial cancer (EC) in the last few years. The most significant shift in the difficult-to-treat cohort of patients with advanced, metastatic and recurrent EC since conventional chemotherapy is clearly the combination of the checkpoint inhibitor pembrolizumab with the antiangiogenic agent lenvatinib, independent of the presence of microsatellite instability (MSI) of tumor cells. In the MSI-high group of carcinomas, the administration of dostarlimab monotherapy appears to be very successful. iPARPs have been investigated in many therapeutic designs and it is evident that their therapeutic use will be in EC patients with homologous recombination deficiency, regardless of BRCA status. The mechanism of action of iPARP in EC patients is based on the frequent presence of PTEN mutation and TP53 mutation, which is related to the deficit in homologous recombination. iPARPs have both their own cytotoxic effect and sensitize EC cells to the effects of checkpoint inhibitors. The article summarizes the current evidence on preclinical research and clinical use of iPARP in patients with advanced, metastatic and recurrent EC. In the Czech Republic, olaparib is newly approved for administration in maintenance therapy in combination with durvalumab in patients with primarily advanced or recurrent EC (mismatch repair proficient - pMMR) who have not progressed on first-line systemic therapy in combination with paclitaxel, carboplatin and durvalumab.
- MeSH
- cílená molekulární terapie MeSH
- humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- inhibitory kontrolních bodů terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- nádory endometria * diagnóza farmakoterapie genetika patologie MeSH
- PARP inhibitory aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- protinádorové látky imunologicky aktivní aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- protokoly protinádorové léčby MeSH
- tumor supresorové geny MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
I přes rozpoznanou etiopatogenezi, primární prevenci a národní screeningový program zůstává pokročilý a metastatický cervikální karcinom (CC) významným klinickým problémem s limitovanými možnostmi léčebného ovlivnění. Imunoterapeutika - checkpoint inhibitory vstupují do léčebného portfolia u pacientek s inoperabilními lokálně pokročilými stadii a u pacientek s progredujícím, metastatickým a rekurentním cervikálním karcinomem. Přinášejí potřebnou naději v kohortě křehkých obtížně léčitelných pacientek. Včlenění imunoterapie v kombinaci s chemoterapií s nebo bez bevacizumabu do první linie systémové léčby a v monoterapii v druhé linii léčby navazující na chemoterapii založené na platině vedlo k signifikantnímu prodloužení celkového přežítí pacientek s CC.
Despite the identified etiopathogenesis, primary prevention and national screening program, advanced and metastatic cervical cancer remains a significant clinical problem with limited treatment options. Immunotherapeutics - checkpoint inhibitors enter the treatment portfolio in patients with inoperable locally advanced stages and bring the necessary hope in patients with progressive, metastatic and recurrent cervical cancer in the cohort of fragile, difficult-to-treat patients. The inclusion of immunotherapy in combination with chemotherapy with or without bevacizumab in first-line systemic therapy and in second-line therapy monotherapy following platinum-based chemotherapy resulted in a significant prolongation of overall survival of patients with CC.
- MeSH
- antitumorózní látky aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- chemoradioterapie MeSH
- humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- inhibitory kontrolních bodů aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- nádory dělohy patologie terapie MeSH
- nádory děložního čípku * patologie terapie MeSH
- protinádorové látky imunologicky aktivní aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- protokoly protinádorové léčby MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Klíčová slova
- Mediately,
- MeSH
- digitální zdraví * MeSH
- lidé MeSH
- mobilní aplikace MeSH
- nádory prsu diagnóza MeSH
- nádory terapie MeSH
- protinádorové látky imunologicky aktivní aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- telemedicína MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- rozhovory MeSH
- Klíčová slova
- avelumab,
- MeSH
- imunoterapie metody MeSH
- lidé MeSH
- Merkelův nádor * chirurgie farmakoterapie patologie radioterapie MeSH
- metastázy nádorů patologie MeSH
- progrese nemoci MeSH
- protinádorové látky imunologicky aktivní aplikace a dávkování MeSH
- senioři MeSH
- terapie neúspěšná MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- senioři MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Předložená kazuistika popisuje případ pacienta s opakovaně recidivujícím lokoregionálně metastazujícím spinocelulárním kožním karcinomem levého ušního boltce, u něhož bylo po vyčerpání možností chirurgické léčby a aktinoterapie přistoupeno k imunoterapii cemiplimabem. Po absolvování 10 dávek bylo dosaženo kompletní remise a terapie byla na přání pacienta přerušena. Tři měsíce po přerušení léčby trvá klinicky i radiologicky kompletní remise onemocnění.
The presented case report describes the case of a patient with repeatedly recurring locoregionally metastasizing squamous cell skin carcinoma of the left auricle, who was treated with cemiplimab immunotherapy after exhausting the possibilities of surgical treatment and actinotherapy. After completing 10 doses, complete remission was achieved, and therapy was discontinued at the patient's request. Complete clinical and radiological remission of the disease lasts 3 months after stopping treatment.
- Klíčová slova
- cemiplimab,
- MeSH
- celková dávka radioterapie MeSH
- humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování ekonomika MeSH
- imunoterapie metody MeSH
- lidé MeSH
- lokální recidiva nádoru MeSH
- metastázy nádorů diagnóza MeSH
- nádory ucha * farmakoterapie patologie radioterapie terapie MeSH
- protinádorové látky imunologicky aktivní * aplikace a dávkování ekonomika MeSH
- senioři MeSH
- spinocelulární karcinom farmakoterapie patologie radioterapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
BACKGROUND: Neoadjuvant chemotherapy followed by radical cystectomy is the standard treatment for cisplatin-eligible patients with muscle-invasive bladder cancer. Adding perioperative immunotherapy may improve outcomes. METHODS: In this phase 3, open-label, randomized trial, we assigned, in a 1:1 ratio, cisplatin-eligible patients with muscle-invasive bladder cancer to receive neoadjuvant durvalumab plus gemcitabine-cisplatin every 3 weeks for four cycles, followed by radical cystectomy and adjuvant durvalumab every 4 weeks for eight cycles (durvalumab group), or to receive neoadjuvant gemcitabine-cisplatin followed by radical cystectomy alone (comparison group). Event-free survival was one of two primary end points. Overall survival was the key secondary end point. RESULTS: In total, 533 patients were assigned to the durvalumab group and 530 to the comparison group. The estimated event-free survival at 24 months was 67.8% (95% confidence interval [CI], 63.6 to 71.7) in the durvalumab group and 59.8% (95% CI, 55.4 to 64.0) in the comparison group (hazard ratio for progression, recurrence, not undergoing radical cystectomy, or death from any cause, 0.68; 95% CI, 0.56 to 0.82; P<0.001 by stratified log-rank test). The estimated overall survival at 24 months was 82.2% (95% CI, 78.7 to 85.2) in the durvalumab group and 75.2% (95% CI, 71.3 to 78.8) in the comparison group (hazard ratio for death, 0.75; 95% CI, 0.59 to 0.93; P = 0.01 by stratified log-rank test). Treatment-related adverse events of grade 3 or 4 in severity occurred in 40.6% of the patients in the durvalumab group and in 40.9% of those in the comparison group; treatment-related adverse events leading to death occurred in 0.6% in each group. Radical cystectomy was performed in 88.0% of the patients in the durvalumab group and in 83.2% of those in the comparison group. CONCLUSIONS: Perioperative durvalumab plus neoadjuvant chemotherapy led to significant improvements in event-free survival and overall survival as compared with neoadjuvant chemotherapy alone. (Funded by AstraZeneca; NIAGARA ClinicalTrials.gov number, NCT03732677; EudraCT number, 2018-001811-59.).
- MeSH
- adjuvantní chemoterapie škodlivé účinky metody MeSH
- analýza přežití MeSH
- cisplatina aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- cystektomie * MeSH
- deoxycytidin * aplikace a dávkování škodlivé účinky analogy a deriváty MeSH
- doba přežití bez progrese choroby MeSH
- dospělí MeSH
- gemcitabin MeSH
- Kaplanův-Meierův odhad MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- monoklonální protilátky * aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- nádory močového měchýře * mortalita patologie terapie MeSH
- neoadjuvantní terapie škodlivé účinky metody MeSH
- protinádorové látky imunologicky aktivní * aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie * aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- klinické zkoušky, fáze III MeSH
- multicentrická studie MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
- srovnávací studie MeSH
Východiska: Přestože je bevacizumab prvním biologickým léčivem schváleným pro léčbu metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC), neexistuje žádný zavedený DNA biomarker, který by zlepšil jeho účinnost a personalizoval léčbu. Materiál a metody: Sledováno bylo 30 pacientů s mCRC na terapii bevacizumabem (15 s dobrou odpovědí a 15 se špatnou odpovědí) z Fakultní nemocnice Olomouc. Pro analýzu variací v počtu kopií genů (copy number variation – CNV) byly použity vzorky FFPE a OncoScan FFPE Assay Kit, který zachycuje přibližně 900 nádorových genů. Výsledky: Ve skupině dobře reagujících pacientů bylo jako potenciálně významné pozitivní prediktivní nádorové biomarkery léčby bevacizumabem identifikováno 102 genů (klasifikovaných jako ATPázy, typ AAA, neuronální přenos signálu, regulace transkripce a domény typu PH superior). Ve špatně reagující skupině bylo identifikováno 74 potenciálně negativních prediktivních genů (klasifikovaných jako galektiny, signální dráha Jak-STAT, kaskáda MAPK, diferenciace a doména asociovaná s F-boxem). Závěr: V pilotní studii jsme našli slibné biomarkery variace počtu kopií odpovědi na bevacizumab v FFPE vzorcích nádorů pacientů s mCRC. Validační fáze by měla být zaměřena zejména na geny spojené s angiogenezí (AGRN, MAPK8, ARHGAP22, LGALS13, LGALS4, ZFP36 a MYC), tumorigenezí (DVL1) a proliferací tumoru (IFNL1, IFNL2, IFNL3, MAP3K10 a MAP4K1).
Background: Despite bevacizumab being the first biological agent approved for the treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC), there is not any established DNA biomarker to improve its efficacy and personalize the treatment. Materials and methods: Thirty patients with mCRC on bevacizumab therapy (15 with a good response and 15 with a poor response) from the University Hospital Olomouc were followed. Formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) samples were used for copy number variation (CNV) analysis using the OncoScan FFPE Assay Kit in order to capture approx. 900 tumor genes. Results: In the group of good responding patients, 102 genes (classified as ATPases, type AAA, neuronal signal transmission, regulation of transcription, and superior domain PH type), potentially significant positive predictive tumor biomarkers of bevacizumab treatment, were found. In the poorly responding group, 74 potentially negative predictive genes (classified as galectines, Jak-STAT signalling pathway, MAPK cascade, differentiation, and F-box associated domain) were identified. Conclusion: In the pilot study, we found promising copy number variation biomarkers of bevacizumab response in FFPE samples of mCRC patients. The validation phase should be focused especially on the genes associated with angiogenesis (AGRN, MAPK8, ARHGAP22, LGALS13, LGALS4, ZFP36, and MYC), tumorigenesis (DVL1), and tumor proliferation (IFNL1, IFNL2, IFNL3, MAP3K10, and MAP4K1).
- MeSH
- bevacizumab aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- kolorektální nádory * diagnóza farmakoterapie genetika patologie MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů farmakoterapie MeSH
- mutační analýza DNA metody MeSH
- nádorové biomarkery analýza genetika MeSH
- pilotní projekty MeSH
- protinádorové látky imunologicky aktivní aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- variabilita počtu kopií segmentů DNA MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Nemalobuněčný karcinom plic (non-small cell lung cancer - NSCLC) vykazuje v České republice pokles incidence i mortality, avšak stále je více než polovina nových případů diagnostikována ve čtvrtém klinickém stadiu. Mezi vzácné formy metastáz patří renální metastázy, které jsou často asymptomatické a obvykle jsou náhodným nálezem na zobrazovacích vyšetřeních. Kazuistické sdělení prezentuje pacienta s NSCLC a renálními metastázami, který byl léčen pembrolizumabem. Účinnost pembrolizumabu byla potvrzena ve studii KEYNOTE-024 u pacientů s NSCLC s vysokou PD-L1 (programmed death-ligand 1) expresí. Od roku 2019 je pembrolizumab v této indikaci dostupný i pro pacienty v České republice. Kazuistika podtrhuje významné postavení imunoterapie v léčbě NSCLC a zdůrazňuje význam multidisciplinárního přístupu k léčbě a monitorování vedlejších účinků imunoterapie.
Non-small cell lung cancer (NSCLC) has shown a decline in incidence and mortality in the Czech Republic. However, over half of new cases are still diagnosed at the stage four. The renal parenchyma is rare metastatic site. Renal metastases are often asymptomatic and typically an incidental finding on imaging studies. This case report focuses on a patient with NSCLC and renal metastases treated with pembrolizumab. The efficacy of pembrolizumab has been confirmed in the KEYNOTE-024 trial in patients with NSCLC and high PD-L1 (programmed death-ligand 1) expression. Pembrolizumab has been available for this indication in the Czech Republic since 2019. This case underscores the significant role of immunotherapy in the treatment of NSCLC and emphasizes the importance of a multidisciplinary approach to treatment and monitoring of immunotherapy-related side effects.
- Klíčová slova
- pembrolizumab,
- MeSH
- artritida chemicky indukované farmakoterapie patologie MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- humanizované monoklonální protilátky * aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- imunoterapie metody MeSH
- inhibitory kontrolních bodů aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů MeSH
- nádory ledvin diagnostické zobrazování patologie sekundární MeSH
- nemalobuněčný karcinom plic * diagnóza farmakoterapie patologie MeSH
- počítačová rentgenová tomografie MeSH
- progrese nemoci MeSH
- protinádorové látky imunologicky aktivní aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- senioři MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
BACKGROUND AND OBJECTIVE: Inotuzumab ozogamicin is an antibody-drug conjugate approved for treating relapsed/refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (BCP-ALL) in adults. Pediatric pharmacokinetic data of inotuzumab ozogamicin are lacking. This study is the first to examine the population pharmacokinetics of inotuzumab ozogamicin in pediatric patients with relapsed/refractory BCP-ALL. METHODS: From 531 adult patients with B-cell non-Hodgkin's lymphoma, 234 adult patients with BCP-ALL, and 53 pediatric patients with BCP-ALL, 8924 inotuzumab ozogamicin serum concentrations were analyzed using non-linear mixed-effects modeling. A published adult inotuzumab ozogamicin population-pharmacokinetic model, a two-compartment model with linear and time-dependent clearance, was adapted to describe the pediatric data. RESULTS: Modifications in this analysis, compared to the published adult model, included: (i) re-estimating pharmacokinetic parameters and covariate effects; (ii) modifying covariate representation; and (iii) introducing relevant pediatric covariate effects (age on the decay coefficient of time-dependent clearance and ALL effect (disease type and/or different bioanalytical analysis methods) on initial values of time-dependent clearance). For patients with relapsed/refractory BCP-ALL, increasing age was associated with a decreasing decay coefficient of time-dependent clearance, reflecting that the target-mediated drug clearance declines more rapidly in children. In pediatric BCP-ALL, the median [interquartile range] cumulative area under the concentration-time curve was significantly higher among responders (n = 42) versus non-responders (n = 10) at the end of the first cycle (26.1 [18.9-35.0] vs 10.1 [9.19-16.1], × 103 ng*h/mL, p < 0.001). From simulations performed at the recommended pediatric phase II dose, inotuzumab ozogamicin exposure reached a similar level as observed in responding pediatric trial participants. CONCLUSIONS: The pharmacokinetic profile of inotuzumab ozogamicin in pediatric patients with relapsed/refractory BCP-ALL was well described in this study. No dose adjustment is required clinically for pediatric patients with BCP-ALL based on the simulated inotuzumab ozogamicin exposure at the recommended pediatric phase II dose, promising efficacy and acceptable tolerability.
- MeSH
- biologické modely MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- inotuzumab ozogamicin * farmakokinetika aplikace a dávkování MeSH
- kojenec MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- pre-B-buněčná leukemie * farmakoterapie krev MeSH
- předškolní dítě MeSH
- protinádorové látky imunologicky aktivní * farmakokinetika aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- recidiva MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- kojenec MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- multicentrická studie MeSH
BACKGROUND: Standard treatment with neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy significantly improves outcomes in patients with resectable non-small-cell lung cancer (NSCLC). Perioperative treatment (i.e., neoadjuvant therapy followed by surgery and adjuvant therapy) with nivolumab may further improve clinical outcomes. METHODS: In this phase 3, randomized, double-blind trial, we assigned adults with resectable stage IIA to IIIB NSCLC to receive neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy or neoadjuvant chemotherapy plus placebo every 3 weeks for 4 cycles, followed by surgery and adjuvant nivolumab or placebo every 4 weeks for 1 year. The primary outcome was event-free survival according to blinded independent review. Secondary outcomes were pathological complete response and major pathological response according to blinded independent review, overall survival, and safety. RESULTS: At this prespecified interim analysis (median follow-up, 25.4 months), the percentage of patients with 18-month event-free survival was 70.2% in the nivolumab group and 50.0% in the chemotherapy group (hazard ratio for disease progression or recurrence, abandoned surgery, or death, 0.58; 97.36% confidence interval [CI], 0.42 to 0.81; P<0.001). A pathological complete response occurred in 25.3% of the patients in the nivolumab group and in 4.7% of those in the chemotherapy group (odds ratio, 6.64; 95% CI, 3.40 to 12.97); a major pathological response occurred in 35.4% and 12.1%, respectively (odds ratio, 4.01; 95% CI, 2.48 to 6.49). Grade 3 or 4 treatment-related adverse events occurred in 32.5% of the patients in the nivolumab group and in 25.2% of those in the chemotherapy group. CONCLUSIONS: Perioperative treatment with nivolumab resulted in significantly longer event-free survival than chemotherapy in patients with resectable NSCLC. No new safety signals were observed. (Funded by Bristol Myers Squibb; CheckMate 77T ClinicalTrials.gov number, NCT04025879.).
- MeSH
- adjuvantní chemoterapie MeSH
- doba přežití bez progrese choroby MeSH
- dospělí MeSH
- dvojitá slepá metoda MeSH
- inhibitory kontrolních bodů terapeutické užití škodlivé účinky MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- nádory plic * farmakoterapie mortalita chirurgie patologie MeSH
- nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie mortalita chirurgie patologie MeSH
- neoadjuvantní terapie * MeSH
- nivolumab * terapeutické užití škodlivé účinky aplikace a dávkování MeSH
- pneumektomie MeSH
- protinádorové látky imunologicky aktivní terapeutické užití škodlivé účinky aplikace a dávkování MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie terapeutické užití škodlivé účinky MeSH
- senioři MeSH
- staging nádorů MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- klinické zkoušky, fáze III MeSH
- multicentrická studie MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
