BACKGROUND: Selpercatinib, a highly selective, potent RET inhibitor, has shown efficacy in advanced RET-mutant medullary thyroid cancer in a phase 1-2 trial, but its efficacy as compared with approved multikinase inhibitors is unclear. METHODS: We conducted a phase 3, randomized trial comparing selpercatinib as first-line therapy with the physician's choice of cabozantinib or vandetanib (control group). Eligible patients had progressive disease documented within 14 months before enrollment. The primary end point in the protocol-specified interim efficacy analysis was progression-free survival, assessed by blinded independent central review. Crossover to selpercatinib was permitted among patients in the control group after disease progression. Treatment failure-free survival, assessed by blinded independent central review, was a secondary, alpha-controlled end point that was to be tested only if progression-free survival was significant. Among the other secondary end points were overall response and safety. RESULTS: A total of 291 patients underwent randomization. At a median follow-up of 12 months, median progression-free survival as assessed by blinded independent central review was not reached in the selpercatinib group and was 16.8 months (95% confidence interval [CI], 12.2 to 25.1) in the control group (hazard ratio for disease progression or death, 0.28; 95% CI, 0.16 to 0.48; P<0.001). Progression-free survival at 12 months was 86.8% (95% CI, 79.8 to 91.6) in the selpercatinib group and 65.7% (95% CI, 51.9 to 76.4) in the control group. Median treatment failure-free survival as assessed by blinded independent central review was not reached in the selpercatinib group and was 13.9 months in the control group (hazard ratio for disease progression, discontinuation due to treatment-related adverse events, or death, 0.25; 95% CI, 0.15 to 0.42; P<0.001). Treatment failure-free survival at 12 months was 86.2% (95% CI, 79.1 to 91.0) in the selpercatinib group and 62.1% (95% CI, 48.9 to 72.8) in the control group. The overall response was 69.4% (95% CI, 62.4 to 75.8) in the selpercatinib group and 38.8% (95% CI, 29.1 to 49.2) in the control group. Adverse events led to a dose reduction in 38.9% of the patients in the selpercatinib group, as compared with 77.3% in the control group, and to treatment discontinuation in 4.7% and 26.8%, respectively. CONCLUSIONS: Selpercatinib treatment resulted in superior progression-free survival and treatment failure-free survival as compared with cabozantinib or vandetanib in patients with RET-mutant medullary thyroid cancer. (Funded by Loxo Oncology, a subsidiary of Eli Lilly; LIBRETTO-531 ClinicalTrials.gov number, NCT04211337.).

• MeSH
• antitumorózní látky * škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• chinazoliny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nádory štítné žlázy * farmakoterapie   genetika   MeSH
• piperidiny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• progrese nemoci MeSH
• protoonkogenní proteiny c-ret genetika   MeSH
• pyridiny * škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH
• srovnávací studie MeSH

BACKGROUND AND OBJECTIVE: The dual orexin receptor antagonist daridorexant was approved in 2022 for the treatment of insomnia at doses up to 50 mg once per night. This study aimed at investigating the effect of daridorexant 50 mg at steady state on the pharmacokinetics of dabigatran, the active moiety of dabigatran etexilate, and rosuvastatin, sensitive substrates of P-glycoprotein and breast cancer resistance protein, respectively. METHODS: This single-center, open-label, fixed-sequence study enrolled 24 healthy male subjects who were dosed orally with dabigatran etexilate 75 mg on days 1 (Treatment A1) and 9 (Treatment C1) as well as rosuvastatin 10 mg on days 3 (Treatment A2) and 11 (Treatment C2). On days 7-14, daridorexant (50 mg once daily) was administered. Blood samples for the pharmacokinetics of both substrates and the pharmacodynamics of dabigatran, i.e., two coagulation tests, were collected and safety assessments performed. Noncompartmental pharmacokinetic parameters and pharmacodynamic variables were evaluated with geometric mean ratios and 90% confidence intervals of Treatment C1/C2 versus A1/A2. RESULTS: Geometric mean ratios (90% confidence interval) of dabigatran maximum plasma concentration and area under the plasma concentration-time curve were 1.3 (1.0-1.7) and 1.4 (1.1-1.9), respectively, whereas the time to maximum plasma concentration and terminal half-life were comparable between treatments. Pharmacodynamic variables showed a similar pattern as dabigatran pharmacokinetics in both treatments. Rosuvastatin pharmacokinetics were unchanged upon concomitant daridorexant administration. All treatments were well tolerated. CONCLUSIONS: A mild inhibition of P-glycoprotein was observed after administration of daridorexant (50 mg once daily) at steady state, whereas breast cancer resistance protein was not affected. CLINICAL TRIAL REGISTRATION: NCT05480475; date of registration: 29 July, 2022.

• MeSH
• ABC transportér z rodiny G, člen 2 MeSH
• benzimidazoly MeSH
• dabigatran * škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• nádorové proteiny MeSH
• nádory prsu * MeSH
• P-glykoprotein MeSH
• plocha pod křivkou MeSH
• pyridiny škodlivé účinky   MeSH
• rosuvastatin kalcium farmakologie   MeSH
• zdraví dobrovolníci pro lékařské studie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Terapeutické možnosti u mCRC ve 3. a vyšší linii se neustále rozšiřují jak ve smyslu nových kombinací stávající léčby, tak o nové cílené malé molekuly. Výsledky dosavadních studií dokazují, že i vysoce předléčeným pacientům lze vhodnou terapeutickou intervencí prodloužit život při zachování jeho kvality. Současný rozvoj klinické onkologie nás nutí mít přehled nejen o aktuálně schválené léčbě, ale i o formujících se léčebných přístupech ve vyšších liniích léčby u pokročilého onemocnění.

Terapeutic possbilities in mCRC in 3rd and higher line of treatment are constantly expanding not only by new combinations of actual treatment possibilities, but also by discoveries of new small targeted molecules. Results of clinical studies prove that by right therapeutic intervention, we can prolong lives of highly pre-treated patients without worsening their quality of life. Ever evolving clinical oncology require us to have constant knowledge of actual therapeutic regimes and formation of new approach in higher lines of treatment in advanced illness.

• Klíčová slova
• regorafenib, tipiracil,
• MeSH
• antitumorózní látky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• bevacizumab aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie metody   MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• fenylmočovinové sloučeniny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyridiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyrrolidiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• thymin aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• trifluridin aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• záchranná terapie metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Kauzální léčba cystické fibrózy se v roce 2012 stala klinickou realitou díky modulátorům proteinu CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). V letošním roce se paleta těchto léků v ČR rozšířila o kombinaci elexakaftor, tezakaftor a ivakaftor pro nosiče alespoň jedné mutace F508del genu CFTR ve věku alespoň 12 let. V případě rozšíření použití i do mladších věkových kategorií bude kauzální léčba dostupná pro 90 % nemocných cystickou fibrózou v ČR.

Causal treatment of cystic fibrosis became a clinical reality in 2012 thanks to the CFTR protein (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) modulators. This year, the range of these drugs in the Czech Republic has expanded by a combination of elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor for carriers of at least one F508del mutation of the CFTR gene at the age of at least 12 years. If the use is extended to younger age categories, causal treatment will be available for 90% of CF patients in the Czech Republic.

• Klíčová slova
• elexakaftor,
• MeSH
• aktivátory chloridových kanálů * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• cystická fibróza * farmakoterapie   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé MeSH
• protein CFTR účinky léků   MeSH
• pyrazoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyridiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyrrolidiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• Klíčová slova
• vismodegib,
• MeSH
• bazocelulární karcinom * chirurgie   diagnóza   farmakoterapie   patologie   terapie   MeSH
• dermatologické látky aplikace a dávkování   ekonomika   škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• pyridiny aplikace a dávkování   ekonomika   škodlivé účinky   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• signální transdukce účinky léků   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• Klíčová slova
• upadacitinib, Filgotinib, risankizumab, guselkumab,
• MeSH
• Crohnova nemoc * farmakoterapie   MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• heterocyklické sloučeniny tricyklické škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory Janus kinas aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyridiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• triazoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• ulcerózní kolitida * farmakoterapie   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• antitumorózní látky * farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• benzensulfonáty * farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• hepatocelulární karcinom * farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• nádory ledvin farmakoterapie   MeSH
• pyridiny * farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

BACKGROUND: Cystic fibrosis is caused by mutations in the gene encoding the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) protein, and nearly 90% of patients have at least one copy of the Phe508del CFTR mutation. In a phase 2 trial involving patients who were heterozygous for the Phe508del CFTR mutation and a minimal-function mutation (Phe508del-minimal function genotype), the next-generation CFTR corrector elexacaftor, in combination with tezacaftor and ivacaftor, improved Phe508del CFTR function and clinical outcomes. METHODS: We conducted a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to confirm the efficacy and safety of elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor in patients 12 years of age or older with cystic fibrosis with Phe508del-minimal function genotypes. Patients were randomly assigned to receive elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor or placebo for 24 weeks. The primary end point was absolute change from baseline in percentage of predicted forced expiratory volume in 1 second (FEV1) at week 4. RESULTS: A total of 403 patients underwent randomization and received at least one dose of active treatment or placebo. Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor, relative to placebo, resulted in a percentage of predicted FEV1 that was 13.8 points higher at 4 weeks and 14.3 points higher through 24 weeks, a rate of pulmonary exacerbations that was 63% lower, a respiratory domain score on the Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (range, 0 to 100, with higher scores indicating a higher patient-reported quality of life with regard to respiratory symptoms; minimum clinically important difference, 4 points) that was 20.2 points higher, and a sweat chloride concentration that was 41.8 mmol per liter lower (P<0.001 for all comparisons). Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor was generally safe and had an acceptable side-effect profile. Most patients had adverse events that were mild or moderate. Adverse events leading to discontinuation of the trial regimen occurred in 1% of the patients in the elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor group. CONCLUSIONS: Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor was efficacious in patients with cystic fibrosis with Phe508del-minimal function genotypes, in whom previous CFTR modulator regimens were ineffective. (Funded by Vertex Pharmaceuticals; VX17-445-102 ClinicalTrials.gov number, NCT03525444.).

• MeSH
• aktivátory chloridových kanálů aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• aminofenoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• benzodioxoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• chinolony aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• chloridy analýza   MeSH
• cystická fibróza farmakoterapie   genetika   patofyziologie   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• genotyp MeSH
• indoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mutace * MeSH
• pot chemie   MeSH
• protein CFTR genetika   MeSH
• pyrazoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• pyridiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• pyrrolidiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• usilovný výdechový objem MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

Two randomized, double-blind, placebo-controlled studies demonstrated responses (≥50 000/μL) to fostamatinib in adults with long-standing immune thrombocytopenia (ITP). The long-term safety and efficacy of fostamatinib were evaluated in a follow-on, open-label extension (OLE) study. Patients received double-blind fostamatinib in the randomized trials, and responders continued the same dose, 100 to 150 mg BID, in the OLE study. Nonresponders received 100 mg BID for 4 weeks and could escalate to 150 mg BID at week 4. Endpoints included stable response, platelet count ≥50 000/μL at 4/6 biweekly (randomized trials) or 2/3 monthly visits (OLE), and overall response, ≥1 platelet count ≥50 000/μL during weeks 1 to 12. A total of 146 patients received fostamatinib including 123 in the OLE study. Median treatment duration was 6.7 months. Baseline median ITP duration was 8 years and median platelet count was 16 000/μL; prior treatments included thrombopoietic (TPO) agents (47%), splenectomy (35%), and rituximab (32%). Twenty-seven (18%) patients achieved a stable response with median duration of >28 months and a median platelet count of 89 000/μL. Sixty-four (44%) patients achieved an overall response (including stable responders) with a median platelet count of 63 000/μL and a median response duration of >28 months. Twenty-four of 71 (34%) patients who had failed TPO agents achieved overall responses to fostamatinib. The most common adverse events (AEs) were diarrhea, hypertension, nausea, epistaxis, and abnormal liver function tests. Most AEs were mild/moderate and resolved or were managed with dose reduction, dose interruption, and/or secondary medication. Almost half of the patients achieved an overall response, and most of these maintained their responses for >2 years. No new or increased frequency of AEs was seen at up to 31 months of treatment.

• MeSH
• časové faktory MeSH
• dospělí MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• idiopatická trombocytopenická purpura krev   farmakoterapie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• oxaziny * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• počet trombocytů MeSH
• pyridiny * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

Kabozantinib je nový tyrozinkinázový inhibitor, který prodlužuje dobu do progrese choroby a celkové přežití u pacientů s pokročilým renálním karcinomem po předchozím podání jedné nebo více linií antiangiogenní terapie. Bezpečnostní profil kabozantinibu je přijatelný.

Cabozantinib is a novel multitargeted tyrosine kinase inhibitor that improved progression-free survival and overall survival in patients with advanced renal cell carcinoma after one or more prior vascular endothelial growth factor receptor targeted therapies. The safety profile of cabozantinib is acceptable.

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• anilidy aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• indoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• karcinom z renálních buněk * diagnóza   farmakoterapie   sekundární   MeSH
• lidé MeSH
• metaanalýza jako téma MeSH
• metastázy nádorů diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• nádory ledvin diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• pyridiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyrroly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• statistika jako téma MeSH
• tyrosinkinasové receptory * antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH