Cholinesterases are fundamental players in the peripheral and central nervous systems [...].
- MeSH
- acetylcholinesterasa genetika metabolismus MeSH
- butyrylcholinesterasa genetika metabolismus MeSH
- centrální nervový systém cytologie účinky léků enzymologie MeSH
- cholinesterasové inhibitory terapeutické užití MeSH
- exprese genu MeSH
- GPI-vázané proteiny genetika metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- nervový přenos MeSH
- neurodegenerativní nemoci farmakoterapie enzymologie genetika patologie MeSH
- neurony cytologie účinky léků enzymologie MeSH
- neuroprotektivní látky terapeutické užití MeSH
- periferní nervový systém cytologie účinky léků enzymologie MeSH
- synapse účinky léků enzymologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- úvodníky MeSH
Cholesterol is a structural component of cellular membranes particularly enriched in synapses but its role in synaptic transmission remains poorly understood. We used rat hippocampal cultures and their acute cholesterol depletion by methyl-β-cyclodextrin as a tool to describe the physiological role of cholesterol in glutamatergic synaptic transmission. Cholesterol proved to be a key molecule for the function of synapses as its depletion resulted in a significant reduction of both NMDA receptor (NMDAR) and AMPA/kainate receptor-mediated evoked excitatory postsynaptic currents (eEPSCs), by 94% and 72%, respectively. We identified two presynaptic and two postsynaptic steps of synaptic transmission which are modulated by cholesterol and explain together the above-mentioned reduction of eEPSCs. In the postsynapse, we show that physiological levels of cholesterol are important for maintaining the normal probability of opening of NMDARs and for keeping NMDARs localized in synapses. In the presynapse, our results favour the hypothesis of a role of cholesterol in the propagation of axonal action potentials. Finally, cholesterol is a negative modulator of spontaneous presynaptic glutamate release. Our study identifies cholesterol as an important endogenous regulator of synaptic transmission and provides insight into molecular mechanisms underlying the neurological manifestation of diseases associated with impaired cholesterol synthesis or decomposition.
- MeSH
- AMPA receptory metabolismus MeSH
- cholesterol farmakologie MeSH
- excitační postsynaptické potenciály účinky léků MeSH
- hipokampus účinky léků metabolismus MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- kyselina glutamová metabolismus MeSH
- mozková kůra účinky léků metabolismus MeSH
- nervový přenos * MeSH
- neurony účinky léků metabolismus MeSH
- potkani Wistar MeSH
- presynaptická zakončení účinky léků metabolismus MeSH
- receptory N-methyl-D-aspartátu metabolismus MeSH
- synapse účinky léků metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Klíčová slova
- synaptogeneze,
- MeSH
- anestetika disociativní farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- antagonisté excitačních aminokyselin farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- antidepresiva farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- bipolární porucha farmakoterapie MeSH
- celková anestezie MeSH
- deprese nereagující na léčbu farmakoterapie MeSH
- depresivní porucha unipolární farmakoterapie MeSH
- depresivní poruchy * farmakoterapie MeSH
- ketamin * farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- mozkový neurotrofický faktor účinky léků MeSH
- neuroplasticita * účinky léků MeSH
- receptory N-methyl-D-aspartátu účinky léků MeSH
- sebevražedné myšlenky MeSH
- synapse účinky léků MeSH
- TOR serin-threoninkinasy MeSH
- způsoby aplikace léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Epigenetika se zabývá tím, jak zevní i vnitřní faktory ovlivňují funkci DNA daného organizmu, aniž by se přitom měnila její sekvence. Epigenetické vlivy jsou významné jak v buňkách stávajících, tak dceřiných, a to v rámci jedince i mezigeneračního přenosu získaných znaků. Za nejvýznamnější epigenetické mechanizmy bývají považovány acetylace histonů a metylace DNA, k nim však přistupuje řada dalších molekulárních procesů. Vedle epigenetiky je dalším odvětvím molekulární biologie výzkum nekódující RNA, který se začíná uplatňovat také ve studiu psychických poruch. Nekódující RNA, vznikající především z tzv. nesmyslné DNA, ovlivňuje genovou expresi. I Epigenetické výzkumy doposud byly prováděny jen na tkáních in vitro, pokusných zvířatech a zemřelých nemocných. Chybí epigenetické klinické studie. Do budoucna se jako nadějná jeví epigenetická terapie kognitivních poruch, schizofrenie a poruch nálady. Přitom je možno využívat jak léků stávajících (např. valproát, klozapin, sulpirid, escitalopram, lithium), tak látek nově syntetizovaných. Problémem je, že epigenetické účinky uvedených látek nejsou topicky, tkáňově, enzymaticky či genově specifické. To může vést k závažným nežádoucím účinkům. V budoucnu je zapotřebí vyrábět substrátově specifická farmaka s epigenetickými účinky a začít jejich testování na lidech. Epigenetika nám může napomoci při překonávání farmakorezistence duševních poruch, případně v jejich časné detekci a prevenci.
Epigenetics deals with the influence of external as well as intrinsic factors on the DNA function in a given organism without t he chan- ge of DNA sequence. Epigenetic effects are significant in both currently existing cells and their daughter cells. This holds tr ue for an individual organism as well as intergenerational transmission of acquired signs. Histone acetylation and DNA methylat ion are considered as the most important epigenetic mechanisms. In addition to this, other molecular procedures have already been recognized, including non-coding RNA molecules which influence gene expression. Non-coding RNA is mostly synthesized based on so called nonsense DNA. Epigenetic research has only been performed on in vitro tissues, experimental animals and brain tissue of decea- sed psychiatric patients so far. Clinical epigenetic studies in the treatment of mental disorders are lacking. Epigenetic thera py of cognitive disorders, schizophrenia, and mood disorders seems to be promising for the future. In this effort, both existing medi caments (valproate, clozapine, sulpiride, escitalopram, lithium) and newly synthesized chemical substances can be utilized. The problem is that epigenetic effects of currently known substances are not specific for individual parts of the brain, brain cells, enzymes or ge nes. This may induce serious adverse effects. In the future, it is necessary to produce substrate-specific epigenetic medicaments, and start epigenetic cli- nical studies. Epigenetics can help us to overcome treatment resistance of mental disorders, and possibly detect and prevent th em early.
- Klíčová slova
- léčba, epigenetika, farmakorezistence,
- MeSH
- Alzheimerova nemoc genetika patologie terapie MeSH
- cytosin biosyntéza MeSH
- DNA modifikační methylasy MeSH
- duševní poruchy * diagnóza farmakoterapie prevence a kontrola MeSH
- epigenomika * metody trendy MeSH
- exozómy MeSH
- exprese genu MeSH
- histony biosyntéza MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- kyselina valproová terapeutické užití MeSH
- léková rezistence MeSH
- lidé MeSH
- psychofarmakologie trendy MeSH
- RNA dlouhá nekódující dějiny genetika MeSH
- schizofrenie genetika patologie terapie MeSH
- synapse fyziologie účinky léků MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- MeSH
- 6-kyano-7-nitrochinoxalin-2,3-dion aplikace a dávkování MeSH
- AMPA receptory účinky léků MeSH
- chování zvířat účinky léků MeSH
- elektroencefalografie MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- schizofrenie etiologie patofyziologie MeSH
- synapse účinky léků MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- zvířata MeSH
N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptors (NMDARs) are highly expressed in the CNS and mediate the slow component of excitatory transmission. The present study was aimed at characterizing the temperature dependence of the kinetic properties of native NMDARs, with special emphasis on the deactivation of synaptic NMDARs. We used patch-clamp recordings to study synaptic NMDARs at layer II/III pyramidal neurons of the rat cortex, recombinant GluN1/GluN2B receptors expressed in human embryonic kidney (HEK293) cells, and NMDARs in cultured hippocampal neurons. We found that time constants characterizing the deactivation of NMDAR-mediated excitatory postsynaptic currents (EPSCs) were similar to those of the deactivation of responses to a brief application of glutamate recorded under conditions of low NMDAR desensitization (whole-cell recording from cultured hippocampal neurons). In contrast, the deactivation of NMDAR-mediated responses exhibiting a high degree of desensitization (outside-out recording) was substantially faster than that of synaptic NMDA receptors. The time constants characterizing the deactivation of synaptic NMDARs and native NMDARs activated by exogenous glutamate application were only weakly temperature sensitive (Q(10)=1.7-2.2), in contrast to those of recombinant GluN1/GluN2B receptors, which are highly temperature sensitive (Q(10)=2.7-3.7). Ifenprodil reduced the amplitude of NMDAR-mediated EPSCs by approximately 50% but had no effect on the time course of deactivation. Analysis of GluN1/GluN2B responses indicated that the double exponential time course of deactivation reflects mainly agonist dissociation and receptor desensitization. We conclude that the temperature dependences of native and recombinant NMDAR are different; in addition, we contribute to a better understanding of the molecular mechanism that controls the time course of NMDAR-mediated EPSCs. Copyright 2010 IBRO. Published by Elsevier Ltd. All rights reserved.
- MeSH
- antagonisté excitačních aminokyselin farmakologie MeSH
- buněčné linie MeSH
- excitační postsynaptické potenciály fyziologie účinky léků MeSH
- hipokampus fyziologie účinky léků MeSH
- kinetika MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- kultivované buňky MeSH
- kyselina glutamová metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- mozková kůra fyziologie účinky léků MeSH
- nervový přenos fyziologie účinky léků MeSH
- piperidiny farmakologie MeSH
- potkani Wistar MeSH
- pyramidové buňky fyziologie účinky léků MeSH
- receptory N-methyl-D-aspartátu metabolismus MeSH
- synapse fyziologie účinky léků MeSH
- techniky in vitro MeSH
- teplota MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Použili jsme hypotetického modelu založeného na defektivní glutamatergní neurotransmisi způsobené hyperaktivním transportem glutamátu na excitatorických synapsích v prefrontální kůře. Model vysvětluje jak pozitivní, tak negativní symptomy schizofrenie a navíc nabízí alternativní vysvětlení mechanizmu atypických neuroleptik (neuroleptik druhé generace), která jsou účinná při léčbě negativních symptomů. Hypotéza je rovněž v souladu s nedávno publikovanými nálezy zvýšeného transportu glutamátu v prefrontální kůře pacientů se schizofrenií. Mechanizmy, které regulují transport glutamátu, si zaslouží větší pozornost; mohly by být použity při identifikaci nových typů neuroleptik, zaměřených primárně proti negativním symptomům. Laboratorní metody vyvinuté specificky za účelem identifikace takových látek jsou již k dispozici a přinášejí první výsledky.
Hypothetical model based on deficient glutamatergic neurotransmission caused by hyperactive glutamate transport at excitatory synapses in the prefrontal cortex has been used to explain both negative and positive symptoms of schizophrenia. In addition, the model offers an alternative explanation for the mechanizm of actions of neuroleptics, particularly those of second generation (“atypical”) that are successful in treating the negative symptoms. The hypothesis of hyperactive glutamate transport is consistent with recent findings of increased glutamate transport in prefrontal cortex of patients with schizophrenia. It is proposed that mechanizms regulating glutamate transport be used to identify novel classes of neuroleptics targeting primarily negative symptoms. Laboratory techniques developed specifically for the purpose of detecting such compounds are available and have produced first results.
- MeSH
- nootropní látky aplikace a dávkování MeSH
- poranění mozku patofyziologie rehabilitace MeSH
- synapse patologie účinky léků MeSH
- Publikační typ
- kongresy MeSH
