• Klíčová slova
• sacubitril-valsartan,
• MeSH
• aminobutyráty aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• antagonisté receptorů pro angiotenzin aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• kardiovaskulární látky aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• srdeční selhání * farmakoterapie   MeSH
• tetrazoly aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Pro léčbu srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory byly od roku 1987 základním kamenem inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE). V dlouhodobém sledování ve studii SOLVD prokázal enalapril snížení rizika úmrtí o 16 %. Novým lékem, který byl podáván pacientům se srdečním selháním a ukázal pozitivní výsledky v ovlivnění mortality, je LCZ696. Jedná se o látku, která se skládá ze sakubitrilu (AHU377), což je inhibitor neprilysinu, a z blokátoru receptoru AT1 pro angiotenzin II (ARB) valsartanu. Mechanismus účinku spočívá v blokádě receptorů AT1 valsartanem v kombinaci s účinky inhibice rozpadu vazodilatačních natriuretických peptidů, a tím v posílení přímé vazodilatace. Nová třída duálních inhibitorů je označována termínem ARNI (Angiotensin Receptor – Neprilysin Inhibitor). Klinická studie PARADIGM‑HF u nemocných se sníženou ejekční frakcí levé komory a s vysokými hodnotami natriuretických peptidů byla předčasně ukončena pro příznivý vliv sakubitril‑valsartanu ve srovnání s enalaprilem. Kardiovaskulární mortalita byla snížena o 20 %, výskyt první hospitalizace pro srdeční selhání o 21 %. V současnosti probíhá studie PARAGON‑HF u srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí levé komory. Výsledky studie PARADIGM‑HF naznačují, že sakubitril‑valsartan by mohl v léčbě srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory nahradit inhibitory ACE.

ACE inhibitors are the cornerstone for the treatment of heart failure with decreased ejection fraction since the year 1987. Mortality was decreased by 16% in the first long‑term follow‑up, known as the SOLVD study. A new drug, which has shown positive results (decrease of mortality) in patients with heart failure is sacubitril valsartan (LCZ696) which is neprilysin inhibitor (sacubitril, AHU377) and angiotensin II receptor 1 blocker (valsartan). The mechanism of action is AT1 receptor blockade in combination with the inhibition of natriuretic peptide degradation which leads to direct vasodilatation. The new class of dual inhibitor is called ARNI (Angiotensin Receptor – Neprilysin Inhibitor). PARADIGM‑HF clinical study in patients with decreased ejection fraction and high levels of natriuretic peptides was prematurely terminated for a positive effect of sacubitril valsartan when compared with enalapril. Cardiovascular mortality was decreased by 20%, first hospitalisation by 21%. PARAGON‑HF is a study in patients with preserved ejection fraction which is enrolling patients at present. The results of the PARADIGM‑HF study show that sacubitril valsartan may replace ACE inhibitors in the treatment of patients with heart failure and reduced ejection fraction.

• MeSH
• aminobutyráty aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• enalapril aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• farmakoterapie * metody   trendy   využití   MeSH
• hodnocení léčiv metody   MeSH
• inhibitory ACE aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• neprilysin aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• srdeční selhání * farmakoterapie   komplikace   prevence a kontrola   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• tetrazoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• valsartan aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• studie PARADIGM-HF, léková třída ARNI, sakubitril/valsartan,
• MeSH
• aminobutyráty aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• multicentrické studie jako téma MeSH
• neprilysin antagonisté a inhibitory   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• systolické srdeční selhání * farmakoterapie   mortalita   MeSH
• tetrazoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Vzrůstající incidence chronického srdečního selhání a nepříznivá prognóza tohoto onemocnění vyžadují stále nové farmakoterapeutické postupy. Do terapie srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory nyní vstupuje nová skupina léčiv pod označením ARNI (angiotenzin receptor/neprilysin inhibitor), u jejíhož zatím jediného zástupce sakubitril‑valsartanu byl prostřednictvím studie PARADIGM‑HF prokázán statisticky a klinicky signifikantní účinek ve snížení kardiovaskulární mortality a rizika rehospitalizace pro srdeční selhání. Lékovou třídu ARNI indikovanou u pacientů se stabilizovaným srdečním selháním v klinickém stadiu NYHA II–III a se sníženou ejekční frakcí levé komory lze tedy považovat za alternativu současné standardní léčby inhibitory systému renin‑angiotenzin‑aldosteron.

Increasing incidence of chronic heart failure and its unfavorable prognosis keep calling for novel pharmacotherapeutic approaches. New class of drugs described as ARNI (angiotensin receptor/neprilysin inhibitor) recently widened the spectrum of possibilities how to treat heart failure with decreased left ventricular ejection fraction. Statistically and clinically significant lowering of cardiovascular mortality and risk of rehospitalization for heart failure was shown in the PARADIGM‑HF trial following the treatment with sacubitril‑valsartan, so far the only representative of ARNI. The ARNI drugs are indicated in patients with stabilized heart failure NYHA II–III and decreased left ventricular ejection fraction; they can be considered an alternative of the current standard treatment with renin‑angiotensin‑aldosterone system blockers.

• Klíčová slova
• LCZ696, sakubitril-valsartan, sacubitril-valsartan, studie PARADIGM-HF, ARNI,
• MeSH
• aminobutyráty aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• antagonisté receptorů pro angiotenzin terapeutické užití   MeSH
• hospitalizace MeSH
• lidé MeSH
• míra přežití MeSH
• natriuretický peptid typu B krev   MeSH
• neprilysin antagonisté a inhibitory   MeSH
• peptidové fragmenty krev   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• systolické srdeční selhání * farmakoterapie   krev   mortalita   MeSH
• tetrazoly aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• candesartan,
• MeSH
• amlodipin * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• antihypertenziva aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• benzimidazoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• blokátory kalciových kanálů MeSH
• blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• hypertenze * farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• tetrazoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• sulodexid,
• MeSH
• antihypertenziva terapeutické užití   MeSH
• antikoagulancia terapeutické užití   MeSH
• ateroskleróza MeSH
• cilostazol MeSH
• dolní končetina patologie   MeSH
• glykosaminoglykany terapeutické užití   MeSH
• hypoglykemika terapeutické užití   MeSH
• hypolipidemika terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nafronyl terapeutické užití   MeSH
• onemocnění periferních arterií * etiologie   farmakoterapie   MeSH
• prostaglandiny aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• terapie cvičením MeSH
• tetrazoly kontraindikace   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Celiac disease is an immune-mediated small intestinal mucosal disorder with characteristic, but non-specific histopathological changes. A number of heterogeneous disorders may produce similar changes in small bowel biopsies, but these fail to respond to a gluten-free diet. Recently, it has become increasingly appreciated that different medications may cause this sprue-like intestinal disease, including a specific angiotensin II receptor antagonist, olmesartan, an agent often used for treatment of hypertension. This enteropathy appears to occur as an apparently rare adverse event, often presenting with severe diarrhea, malabsorption and weight loss following chronic long-term use of the drug. Serological studies, particularly for tissue transglutaminase IgA antibodies, are negative and biopsies may show moderate to severe changes in mucosal architecture similar to celiac disease. Sub-epithelial collagen deposits may also occur. Clinical and biopsy changes fail to respond to a strict gluten-free diet, but cessation of olmesartan use appears to result in resolution.

• MeSH
• antihypertenziva škodlivé účinky   MeSH
• celiakie diagnóza   MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• imidazoly škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• malabsorpční syndromy dietoterapie   chemicky indukované   MeSH
• nemoci střev diagnóza   chemicky indukované   MeSH
• průjem chemicky indukované   MeSH
• tetrazoly škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Při srdečním selhání dochází k aktivaci celé řady neurohumorálních systémů, jejich výsledkem je vazokonstrikce, retence sodíkových iontů a proliferace vaziva, které srdeční selhání zhoršují, a uzavírají tak bludný kruh. Inhibice těchto neurohumorálních systémů, zejména renin angiotensin aldosteronového a sympatoadrenálního, se stala základem farmakoterapie chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory. Při srdečním selhání se ale současně aktivují i kontraregulační neurohumorální systémy, které vedou k vazodilataci, k natriuréze a působí antiproliferačně. Jde zejména o systém natriuretických peptidů. Byly vyvinuty duální neurohumorální inhibitory, které na jedné straně blokují renin angiotensin aldosteronový systém a na straně druhé inhibicí neutrální endopeptidázy neprilysinu brání odbourávání natriuretických peptidů, a potencují tak jejich účinky. Historicky první duální inhibitor angiotensin konvertujícího systému (ACE) a neutrální endopeptidázy omapatrilat byl neúspěšný, protože zvyšoval výskyt nežádoucích účinků, zejména angioedému. Po letech byl vyvinut duální inhibitor neutrální endopeptidázy a receptorů AT1 pro angiotensin II sacubitril/valsartan, označený kódově LCZ696. Tento nový duální inhibitor byl hodnocen ve velké mortalitně morbiditní klinické studii PARADIGM HF u nemocných s chronickým srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí proti aktivní léčbě inhibitorem ACE enalaprilem na pozadí ostatní „evidence based“ farmakoterapie a ukázal se být významně účinnější než enalapril v prevenci kardiovaskulární mortality (–20 %) i celkové mortality (–16 %) a hospitalizací pro srdeční selhání (–21 %). V současnosti probíhá další mortalitně morbiditní studie PARAGON, ve které bude porovnán účinek LCZ696 proti valsartanu u nemocných se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí. Je velmi pravděpodobné, že v budoucnosti nahradí LCZ696 v léčbě nemocných s chronickým srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí inhibitory ACE a sartany.

Activation of many neurohumoral systems occurs in heart failure, resulting in vasoconstriction, retention of natrium ions, and tissue proliferation, all of which worsen the heart failure and thus close the vicious circle. Inhibition of such neurohumoral systems, especially of renin angiotensin aldosterone system and sympatoadrenal system, became the cornerstone of pharmacotherapy of chronic heart failure with reduced ejection fraction. However, contraregulatory neurohumoral systems are also activated, leading to vasodilatation, natriuresis, and antiproliferative effects. System of natriuretic peptides is the crucial one of these. Neurohumoral inhibitors were developed, blocking renin angiotensin aldosteron system on one side and inhibiting neutral endopeptidase neprilysin, which cleaves natriuretic peptides and thus potentiates their effects, on the other side. Historically, the first dual inhibitor of both, the angiotensin-converting enzyme (ACE) and neutral endopeptidase omapatrilat was not successful as it was increasing side effects rate, especially of that angioedema. After several years a novel dual inhibitor of neutral endopeptidase and AT1 receptors for angiotensin II sacubitril/valsartan, referred to as LCZ696, was developed. This novel dual inhibitor was tested in patients with chronic heart failure with reduced ejection fraction in major mortality/morbidity clinical trial PARADIGM HF versus active treatment with ACE inhibitor enalapril on the background of other evidence based pharmacotherapy. The trial results showed that LCZ696 was superior to enalapril with respect to prevention of cardiovascular deaths (–20%), all cause deaths (–16%), and heart failure hospitalizations (–21%). There is another ongoing major mortality morbidity clinical trial PARAGON, in which LCZ696 will be compared with valsartan in the treatment of patients with heart failure with preserved ejection fraction. It is very probable that, in future, LCZ696 will substitute ACE inhibitors and sartans in the treatment of patients with chronic heart failure with reduced ejection fraction.

• Klíčová slova
• LCZ696, Entresto, chronické srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí, studie PARADIGM-HF,
• MeSH
• aminobutyráty farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• antagonisté receptorů pro angiotenzin MeSH
• blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II * MeSH
• chronická nemoc MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• neprilysin * antagonisté a inhibitory   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• renin-angiotensin systém fyziologie   účinky léků   MeSH
• srdeční selhání * farmakoterapie   mortalita   MeSH
• tetrazoly farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Studie PARADIGM-HF porovnala u pacientů se systolickým chronickým srdečním selháním klinické výsledky pacientů léčených novou látkou LCZ696 oproti léčbě enalaprilem. Jednalo se o dvojitě zaslepenou studii, ve které bylo 8 442 pacientů ve stadiu NYHA II a III a ejekční frakcí levé komory 40 % a menší, randomizováno na léčbu buď látkou LCZ696 (v dávce 200 mg 2krát denně) nebo enalaprilem (v dávce 10 mg 2krát denně), všechny léky byly v obou skupinách přidány k doporučené léčbě. Studie byla předčasně ukončena po mediánu sledování 27 měsíců. Primárním kombinovaným cílem studie byla kombinace kardiovaskulární mortality nebo prvá hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání. Látka LCZ696, což je inhibitor angiotenzinových receptorů a neprilysinu (ARNi), vedla ke snížení primárního kombinovaného cíle o 20 % (p < 0,001). Snížila však i kardiovaskulární úmrtí samotná o 20 % (p < 0,001) a samotné hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání o 21 % (p < 0,001). Ve studii PARADIGM-HF látka LCZ696 snížila i celkovou mortalitu o 16 % (p < 0,001). Látka LCZ696 vykazovala častější sym­ptomatickou hypotenzi i hypotenzi se snížením systolického TK < 90 mm Hg nežli enalapril, byla však spojena méně často se zvýšením sérového kreatininu i sérového draslíku nežli enalapril. Rovněž kašel se vyskytoval po podání látky LCZ696 méně často nežli po enalaprilu. K přerušení léčby došlo u 746 pacientů (17,8 %) léčených látkou LCZ696 a u 833 pacientů (19,8 %) léčených enalaprilem (19,8 %; p = 0,02). Studie PARADIGM-HF tedy ukázala superioritu látky LCZ696 oproti inhibitorům ACE u stabilních ambulantních pacientů s chronickým systolickým srdečním selháním stadia NYHA II a III. LCZ696 je podstatně účinnější nežli inhibitor ACE (a tím i blokátorů angiotenzinových receptorů). Je také dobře snášena. Látka LCZ696 by měla inhibitory ACE u uvedených pacientů nahradit. V letošním roce byla uveřejněna další data ke studii PARADIGM-HF, která uvádíme na konci článku. Autoři se také zmiňují o prvých výsledcích randomizované studie PARAMOUNT zkoumající účinnost látky LCZ696 i u pacientů s chronickým srdečním selháním se zachovalou ejekční frakcí levé komory.

PARADIGM-HF study observed clinical outcomes after treatment by new drug LCZ696 or enalapril in patients with systolic chronic heart failure. It was randomized double-blind trial with LCZ696 (200 mg twice a day) and enalapril (10 mg twice a day). 8442 patients were enrolled with NYHA class II or III and left ventricular ejection fiction of 40% or less. Study drugs were added to other recommended medication. The trial was prematurely terminated after median follow-up of 27 months. The primary endpoint of the study was a combination of cardiovascular mortality and the first hospitalization for heart failure. LCZ696 drug, an inhibitor of angiotensin receptor and neprilysin (Arnie), has led to a reduction in the primary composite target by 20% (p <0.001). The treatment has decreased cardiovascular mortality by 20%, p <0.001 and hospitalization for worsening heart failure by 21%, p <0.001. LCZ696 has also decreased total mortality by 16%, p <0.001. The use of LCZ696 has been accompanied by frequent symptomatic hypotension and hypotension with a decrease in systolic blood pressure below 90 mm Hg, however, LCZ696 was less often associated with an increase in serum creatinine and serum potassium than enalapril. In addition, cough has occurred less frequently after LCZ696 than after enalapril. Discontinuation of therapy occurred in 746 patients (17.8%) treated with LCZ696 and in 833 patients (19.8%) treated with enalapril (19.8%) (p = 0.02). PARADIGM-HF study has also shown superiority of LCZ696 compared to ACE inhibitors in stable outpatients with chronic systolic heart failure NYHA stages II and III. Therefore, LCZ696 is more effective than ACE inhibitors (and angiotensin receptor blockers). Moreover, it is well tolerated. LCZ696 seems to replace the ACE inhi­bitors in mentioned patients. The authors also discuss the results of the first randomized study PARAMOUNT investigating LCZ696 efficacy in patients with chronic heart failure and good left ventricular ejection fraction.

• MeSH
• aminobutyráty aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• antagonisté mineralokortikoidních receptorů * farmakologie   MeSH
• antagonisté receptorů pro angiotenzin terapeutické užití   MeSH
• blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• chronická nemoc MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• inhibitory ACE * aplikace a dávkování   klasifikace   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• neprilysin * antagonisté a inhibitory   farmakologie   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• srdce fyziologie   účinky léků   MeSH
• srdeční selhání * farmakoterapie   mortalita   MeSH
• stupeň závažnosti nemoci MeSH
• tetrazoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• Noclaud,
• MeSH
• cilostazol MeSH
• inhibitory fosfodiesterasy 3 * škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• intermitentní klaudikace * farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• onemocnění periferních arterií * farmakoterapie   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• tetrazoly škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• vazodilatancia škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH