BACKGROUND: EXPLORER-HCM (Clinical Study to Evaluate Mavacamten [MYK-461] in Adults With Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy) demonstrated that mavacamten, a cardiac myosin inhibitor, improves symptoms, exercise capacity, and left ventricular outflow tract (LVOT) obstruction in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy (oHCM). OBJECTIVES: The purpose of this study was to evaluate mavacamten's effect on measures of cardiac structure and function and its association with changes in other clinical measures. METHODS: Key echocardiographic parameters from serial echocardiograms over 30 weeks from 251 symptomatic oHCM patients (mavacamten [n = 123], placebo [n = 128]) were assessed in a core laboratory. RESULTS: More patients on mavacamten (80.9%; n = 76 of 94) vs placebo (34.0%; n = 33 of 97) showed complete resolution of mitral valve systolic anterior motion after 30 weeks (difference, 46.8%; P < 0.0001). Mavacamten also improved measures of diastolic function vs placebo, including left atrial volume index (LAVI) (mean ± SD baseline: 40 ± 12 mL/m2 vs 41 ± 14 mL/m2; mean change from baseline of -7.5 mL/m2 [95% CI: -9.0 to -6.1 mL/m2] vs -0.09 mL/m2 [95% CI: -1.6 to 1.5 mL/m2]; P < 0.0001) and lateral E/e' (baseline, 15 ± 6 vs 15 ± 8; change of -3.8 [95% CI: -4.7 to -2.8] vs 0.04 [95% CI: -0.9 to 1.0]; P < 0.0001). Among mavacamten-treated patients, improvement in resting, Valsalva, and post-exercise LVOT gradients, LAVI, and lateral E/e' was associated with reduction in N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (P ≤ 0.03 for all). Reduction in LAVI was associated with improved peak exercise oxygen consumption (P = 0.04). CONCLUSIONS: Mavacamten significantly improved measures of left ventricular diastolic function and systolic anterior motion. Improvement in LVOT obstruction, LAVI, and E/e' was associated with reduction in a biomarker of myocardial wall stress (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide). These findings demonstrate improvement in important markers of the pathophysiology of oHCM with mavacamten. (Clinical Study to Evaluate Mavacamten [MYK-461] in Adults With Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy; NCT03470545).

• MeSH
• benzylaminy farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• biologické markery krev   MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• echokardiografie MeSH
• hypertrofická kardiomyopatie krev   diagnostické zobrazování   farmakoterapie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• srdce účinky léků   MeSH
• srdeční myosiny antagonisté a inhibitory   MeSH
• tolerance zátěže účinky léků   MeSH
• uracil analogy a deriváty   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III EXPLORER‑HCM zkoumala efekt mavacamtenu, inhibitoru srdečního myozinu, u symptomatických pacientů s hypertrofickou kardiomyopatií s obstrukcí ve výtokovém traktu. Celkem bylo zařazeno 251 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě mavacamtenem (n = 123) a placebem (n = 128) trvající 30 týdnů. Léčba mavacamtenem pak vedla ke zmírnění obstrukce ve výtokovém traktu levé komory, ke zvýšení zátěžové kapacity, zlepšení funkční klasifikace dle NYHA (New York Heart Association) a subjektivního hodnocení zdravotního stavu.

Phase 3, multicentre, randomized, double‑blind, placebo‑controlled EXPLORER‑HCM trial evaluated mavacamten, a cardiac myosin inhibitor, in symptomatic patients with hypertrophic cardiomyopathy and outflow tract obstruction. In total, 251 patients were enrolled and randomly assigned to mavacamten (n = 123) or placebo (n = 128) and treated for 30 weeks. The treatment with mavacamten improved exercise capacity, left ventricular outflow tract obstruction, NYHA functional class, and subjectively assessed health status in these patients.

• Klíčová slova
• mavacamten, studie EXPLORER-HCM,
• MeSH
• benzylaminy * škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• hypertrofická kardiomyopatie * terapie   MeSH
• kardiovaskulární látky škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• srdeční myosiny antagonisté a inhibitory   MeSH
• tolerance zátěže účinky léků   MeSH
• uracil analogy a deriváty   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky, fáze III MeSH

• Klíčová slova
• tirapacil,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   patologie   MeSH
• kvalita života MeSH
• lidé MeSH
• nádory jater epidemiologie   farmakoterapie   sekundární   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• pyrrolidiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• trifluridin farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• uracil analogy a deriváty   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádory žaludku * farmakoterapie   patologie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv epidemiologie   etiologie   MeSH
• placeba terapeutické užití   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• pyrrolidiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• trifluridin farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• uracil analogy a deriváty   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky, fáze III MeSH

• MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   patologie   MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv epidemiologie   etiologie   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• pyrrolidiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• trifluridin farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• uracil analogy a deriváty   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• MeSH
• colon sigmoideum chirurgie   patologie   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádory jater chirurgie   sekundární   MeSH
• nádory plic sekundární   MeSH
• nádory sigmoidea * chirurgie   farmakoterapie   patologie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• pyrrolidiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• trifluridin farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• uracil analogy a deriváty   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

BACKGROUND: Cardiac muscle hypercontractility is a key pathophysiological abnormality in hypertrophic cardiomyopathy, and a major determinant of dynamic left ventricular outflow tract (LVOT) obstruction. Available pharmacological options for hypertrophic cardiomyopathy are inadequate or poorly tolerated and are not disease-specific. We aimed to assess the efficacy and safety of mavacamten, a first-in-class cardiac myosin inhibitor, in symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy. METHODS: In this phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial (EXPLORER-HCM) in 68 clinical cardiovascular centres in 13 countries, patients with hypertrophic cardiomyopathy with an LVOT gradient of 50 mm Hg or greater and New York Heart Association (NYHA) class II-III symptoms were assigned (1:1) to receive mavacamten (starting at 5 mg) or placebo for 30 weeks. Visits for assessment of patient status occurred every 2-4 weeks. Serial evaluations included echocardiogram, electrocardiogram, and blood collection for laboratory tests and mavacamten plasma concentration. The primary endpoint was a 1·5 mL/kg per min or greater increase in peak oxygen consumption (pVO2) and at least one NYHA class reduction or a 3·0 mL/kg per min or greater pVO2 increase without NYHA class worsening. Secondary endpoints assessed changes in post-exercise LVOT gradient, pVO2, NYHA class, Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Clinical Summary Score (KCCQ-CSS), and Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire Shortness-of-Breath subscore (HCMSQ-SoB). This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03470545. FINDINGS: Between May 30, 2018, and July 12, 2019, 429 adults were assessed for eligibility, of whom 251 (59%) were enrolled and randomly assigned to mavacamten (n=123 [49%]) or placebo (n=128 [51%]). 45 (37%) of 123 patients on mavacamten versus 22 (17%) of 128 on placebo met the primary endpoint (difference +19·4%, 95% CI 8·7 to 30·1; p=0·0005). Patients on mavacamten had greater reductions than those on placebo in post-exercise LVOT gradient (-36 mm Hg, 95% CI -43·2 to -28·1; p<0·0001), greater increase in pVO2 (+1·4 mL/kg per min, 0·6 to 2·1; p=0·0006), and improved symptom scores (KCCQ-CSS +9·1, 5·5 to 12·7; HCMSQ-SoB -1·8, -2·4 to -1·2; p<0·0001). 34% more patients in the mavacamten group improved by at least one NYHA class (80 of 123 patients in the mavacamten group vs 40 of 128 patients in the placebo group; 95% CI 22·2 to 45·4; p<0·0001). Safety and tolerability were similar to placebo. Treatment-emergent adverse events were generally mild. One patient died by sudden death in the placebo group. INTERPRETATION: Treatment with mavacamten improved exercise capacity, LVOT obstruction, NYHA functional class, and health status in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy. The results of this pivotal trial highlight the benefits of disease-specific treatment for this condition. FUNDING: MyoKardia.

• MeSH
• benzylaminy škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• beta blokátory terapeutické užití   MeSH
• blokátory kalciových kanálů terapeutické užití   MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• hemodynamika fyziologie   MeSH
• hodnocení výsledků pacienta MeSH
• hypertrofická kardiomyopatie farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• kardiovaskulární látky terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• spotřeba kyslíku fyziologie   MeSH
• srdeční myosiny antagonisté a inhibitory   MeSH
• tolerance zátěže fyziologie   MeSH
• uracil škodlivé účinky   analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

Cylindrospermopsin (CYN) is an important cyanobacterial toxin posing a major threat to surface waters during cyanobacterial blooms. Hence, methods for cyanotoxin removal are required to confront seasonal or local incidences to sustain the safety of potable water reservoirs. Non-thermal plasmas provide the possibility for an environmentally benign treatment which can be adapted to specific concentrations and environmental conditions without the need of additional chemicals. We therefore investigated the potential of two different non-thermal plasma approaches for CYN degradation, operated either in a water mist, i.e. in air, or submerged in water. A degradation efficacy of 0.03 ± 0.00 g kWh-1 L-1 was found for a dielectric barrier discharge (DBD) operated in air, while a submerged pulsed corona-like discharge resulted in an efficacy of 0.24 ± 0.02 g kWh-1 L-1. CYN degradation followed a pseudo zeroth order or pseudo first order reaction kinetic, respectively. Treatment efficacy of the corona-like discharge submerged in water increased with pH values of the initial solution changing from 5.0 to 7.5. Notably, a pH-depending residual oxidative effect was observed for the submerged discharge, resulting in ongoing CYN degradation, even without further plasma treatment. In this case hydroxyl radicals were identified as the dominant oxidants of CYN at acidic pH values. In comparison, degradation by the DBD could be related primarily to the generation of ozone.

• MeSH
• bakteriální toxiny MeSH
• chemické látky znečišťující vodu * MeSH
• hydroxylový radikál MeSH
• ozon * MeSH
• sinice * MeSH
• uracil analogy a deriváty   MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• dospělí MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nádory žaludku * farmakoterapie   MeSH
• prognóza MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• pyrrolidiny aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• senioři MeSH
• stupeň závažnosti nemoci MeSH
• trifluridin aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• uracil analogy a deriváty   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Anthropogenic eutrophication of freshwater bodies increases the occurrence of toxic cyanobacterial blooms. The cyanobacterial toxin cylindrospermopsin (CYN) is detected in the environment with increasing frequency, driving the scientific effort to assess emerging health risks from CYN-producing blooms. Oral exposure to CYN results primarily in hepatotoxicity. Nevertheless, extrahepatic manifestations of CYN toxicity have been reported. Furthermore, cyanotoxins have been detected in aerosols and dust particles, suggesting potential toxic effects in the respiratory tract. To assess the susceptibility of airway epithelia towards cyanotoxins, monolayers of immortalized human bronchial epithelial cells HBE1 and 16HBE14o- were exposed to a concentration range of 0.1-10 μM CYN. Cytotoxic endpoints were assessed as morphologic alterations, resazurin reduction capacity, esterase activity, neutral red uptake, and by impedimetric real-time cell analysis. Depending on the endpoint assessed, EC50 values ranged between 0.7 and 1.8 μM (HBE1) and 1.6-4.8 μM (16HBE14o-). To evaluate alterations of other cellular events by subcytotoxic concentration of CYN (1 μM), phosphorylation of mitogen-activated protein kinases ERK and p38 was determined. Only a slight increase in p38 phosphorylation was induced by CYN in HBE1 cell line after 48 h, while activities of both ERK1/2 and p38 gradually and significantly increased in 16HBE14o- cells during 8-48 h exposure. This study suggests possible hazards of inhalation CYN exposures, which may severely impact the integrity of airway epithelia and epithelial cell signaling. Further research of CYN-induced toxicity and underlying mechanisms is needed, as well as more data on environmental concentrations of cyanotoxins in aerosols for exposure assessment.

• MeSH
• bakteriální toxiny farmakologie   MeSH
• buněčné linie MeSH
• dýchací soustava cytologie   MeSH
• epitelové buňky účinky léků   MeSH
• eutrofizace * MeSH
• lidé MeSH
• mikrocystiny farmakologie   MeSH
• mořské toxiny farmakologie   MeSH
• uracil analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH