Dědičná onemocnění ledvin jsou příčinou renálního selhání u 10–15 % pacientů. K vývojovým anomáliím ledvin přispívají i genetické faktory, které se mohou vyskytovat v rodinách opakovaně. V článku jsou prezentovány dvě kazuistiky molekulárněgenetického vyšetření genů asociovaných s onemocněním ledvin. Na těchto případech je popisován proces klinické a genetické indikace lékařem, následné zpracování vzorku metodou masivního paralelního sekvenování (MPS, NGS – next generation sequencing), Sangerova sekvenování a bioinformatické zpracování hrubých dat. Ta jsou dále hodnocena a interpretována pomocí predikčních programů a odborných databází. V první případové studii byla v rodině nalezena genetická etiologie onemocnění a potvrzena diagnóza. V druhé případové studii nemohla být genetická etiologie onemocnění potvrzena z důvodu nejasné patogenity nalezených variant. Nicméně přesto bude docházet k dispenzarizaci jedinců, u kterých budou tyto varianty nalezeny.
Hereditary kidney diseases are the cause of renal failure in 10-15 % of patients. What also contributes to the development of renal abnormalities are genetic factors that can appear in families repeatedly. The article presents two case studies of molecular genetic testing of genes associated with kidney diseases. The clinical and genetic indication process carried out by the physician is described in these cases, together with the following processing of samples by massive parallel sequencing (MPS, NGS – next-generation sequencing), Sanger sequencing, and bioinformatic processing of raw data. These are further evaluated and interpreted using prediction programs and professional databases. In the first case study, a genetic etiology for the disease was discovered in the family and a diagnosis was confirmed. In the second case study, the genetic etiology of the disease could not have been confirmed due to the unclear pathogenicity of the variants found. Nevertheless, there will be dispensarization of individuals in whom these variants will be found.
- MeSH
- diagnostické techniky molekulární MeSH
- dítě MeSH
- genetické nemoci vrozené * MeSH
- indukovaný porod MeSH
- lidé MeSH
- nemoci ledvin * vrozené MeSH
- plod abnormality MeSH
- polycystická choroba ledvin diagnóza genetika MeSH
- polycystické ledviny autozomálně recesivní diagnóza genetika MeSH
- sekvenční analýza DNA MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
We report the clinical findings of 26 individuals from 16 unrelated families carrying variants in the COL2A1 or COL11A1 genes. Using Sanger and next-generation sequencing, 11 different COL2A1 variants (seven novel), were identified in 13 families (19 affected individuals), all diagnosed with Stickler syndrome (STL) type 1. In nine families, the COL2A1 disease-causing variant arose de novo. Phenotypically, we observed myopia (95%) and retinal detachment (47%), joint hyperflexibility (92%), midface retrusion (84%), cleft palate (53%), and various degrees of hearing impairment (50%). One patient had a splenic artery aneurysm. One affected individual carrying pathogenic variant in COL2A1 showed no ocular signs including no evidence of membranous vitreous anomaly. In three families (seven affected individuals), three novel COL11A1 variants were found. The propositus with a de novo variant showed an ultrarare Marshall/STL overlap. In the second family, the only common clinical sign was postlingual progressive sensorineural hearing impairment (DFNA37). Affected individuals from the third family had typical STL2 signs. The spectrum of disease phenotypes associated with COL2A1 or COL11A1 variants continues to expand and includes typical STL and various bone dysplasias, but also nonsyndromic hearing impairment, isolated myopia with or without retinal detachment, and STL phenotype without clinically detectable ocular pathology.
- MeSH
- artritida genetika MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- fenotyp MeSH
- kojenec MeSH
- kolagen typ II genetika MeSH
- kolagen typ XI genetika MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mutační analýza DNA MeSH
- nemoci pojiva genetika MeSH
- odchlípení sítnice genetika MeSH
- percepční nedoslýchavost genetika MeSH
- předškolní dítě MeSH
- rodokmen MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- kojenec MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
AIMS: Amyloidosis is caused by deposition of abnormal protein fibrils, leading to damage of organ function. Hereditary amyloidosis represents a monogenic disease caused by germline mutations in 11 amyloidogenic precursor protein genes. One of the important but non-specific symptoms of amyloidosis is hypertrophic cardiomyopathy. Diagnostics of hereditary amyloidosis is complicated and the real cause can remain overlooked. We aimed to design hereditary amyloidosis gene panel and to introduce new next-generation sequencing (NGS) approach to investigate hereditary amyloidosis in a cohort of patients with hypertrophic cardiomyopathy of unknown significance. METHODS: Design of target enrichment DNA library preparation using Haloplex Custom Kit containing 11 amyloidogenic genes was followed by MiSeq Illumina sequencing and bioinformatics identification of germline variants using tool VarScan in a cohort of 40 patients. RESULTS: We present design of NGS panel for 11 genes (TTR, FGA, APOA1, APOA2, LYZ, GSN, CST3, PRNP, APP, B2M, ITM2B) connected to various forms of amyloidosis. We detected one mutation, which is responsible for hereditary amyloidosis. Some other single nucleotide variants are so far undescribed or rare variants or represent common polymorphisms in European population. CONCLUSIONS: We report one positive case of hereditary amyloidosis in a cohort of patients with hypertrophic cardiomyopathy of unknown significance and set up first panel for NGS in hereditary amyloidosis. This work may facilitate successful implementation of the NGS method by other researchers or clinicians and may improve the diagnostic process after validation.
- MeSH
- dospělí MeSH
- familiární amyloidóza diagnóza genetika MeSH
- fenotyp MeSH
- frekvence genu MeSH
- genetická predispozice k nemoci MeSH
- genetické markery MeSH
- hypertrofická kardiomyopatie diagnóza genetika MeSH
- jednonukleotidový polymorfismus * MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mutace * MeSH
- mutační analýza DNA metody MeSH
- pilotní projekty MeSH
- prediktivní hodnota testů MeSH
- reprodukovatelnost výsledků MeSH
- rizikové faktory MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- stanovení celkové genové exprese metody MeSH
- transkriptom * MeSH
- výpočetní biologie MeSH
- vysoce účinné nukleotidové sekvenování * MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
Východiska: Maligní melanom je – v porovnání s ostatními nádory kůže – relativně vzácný, avšak vysoce agresivní maligní nádor s variabilním klinickým chováním. Recentní poznatky na poli patologie a molekulární diagnostiky ukazují, že se ve skutečnosti jedná o skupinu různých nádorů s rozdílnou etiopatogenezí, biologickým chováním i prognózou. Nové možnosti terapie cílené na blokádu MAPK signální dráhy vyžadují testování mutačního stavu genu BRAF pro identifikaci pacientů z této léčby nejvíce profitujících. Cíl: Článek podává souhrnné informace o korelaci morfologického nálezu s genetickými změnami, diskutuje zastoupení jednotlivých genetických typů u různých morfologických podskupin a věnuje se také nově navržené genetické klasifikaci melanomu a současným možnostem, úskalím a výzvám v testování BRAF u maligního melanomu. Popisuje také současnou situaci testování v České republice – používaným metodám, zastoupení BRAF mutací v testované populaci a budoucnosti testování. Ukazuje rovněž limitace konceptu cílené léčby inhibicí BRAF a MEK vyplývající z heterogenity nádorové populace. Jsou diskutovány mechanizmy získané rezistence na inhibitory MAPK dráhy, možnosti jejich detekce a otázky kombinace cílené léčby a imunoterapie.
Background: Malignant melanoma is – in comparison with other skin tumors – a relatively rare malignant neoplasm with highly aggressive biologic behavior and variable prognosis. Recent data in pathology and molecular diagnostics indicate that malignant melanoma is in fact not a single entity but a group of different neoplasms with variable etiopathogenesis, biologic behavior and prognosis. New therapeutic options using targeted treatment blocking MAPK signaling pathway require testing of BRAF gene mutation status. This helps to select patients with highest probability of benefit from this treatment. Aim: This article summarizes information on the correlation of morphological findings with genetic changes, discusses the representation of individual genetic types in various morphological subgroups and deals with the newly proposed genetic classification of melanoma and the current possibilities, pitfalls and challenges in BRAF testing of malignant melanoma. It also describes the current testing situation in the Czech Republic – the methods used, the representation of BRAF mutations in the tested population and the future of testing. It also shows the limitations of the BRAF and MEK targeted treatment concept resulting from the heterogeneity of the tumor population. Mechanisms of acquired resistance to MAPK pathway inhibitors, possibilities of their detection, and issues of combination of targeted therapy and immunotherapy are discussed.
- Klíčová slova
- nádorová heterogenita,
- MeSH
- cílená molekulární terapie MeSH
- diagnostické techniky molekulární MeSH
- lidé MeSH
- melanom * diagnóza etiologie genetika terapie MeSH
- mutace MeSH
- nádorové mikroprostředí MeSH
- sluneční záření škodlivé účinky MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
x
- MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- laktózový toleranční test metody MeSH
- léčivé přípravky MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- nesnášenlivost laktózy * diagnóza genetika patofyziologie terapie MeSH
- potraviny MeSH
- senioři MeSH
- statistika jako téma MeSH
- vápník * MeSH
- vitamin D MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
