BRCA1 Dotaz Zobrazit nápovědu
Inaktivace tumor supresorových genů BRCA1 a BRCA2 vede ke vzniku některých maligních nádorů, především karcinomu mléčné žlázy a ovaria. Ke ztrátě funkce těchto genů může dojít následkem germinálních a somatických mutací nebo epigenetických změn. Germinální mutace jsou podstatou syndromu hereditárního karcinomu prsu a ovaria. Defekt genů BRCA1/2 vyústí v poruchu homologní rekombinace, což je základní mechanismus reparace dvouřetězcových zlomů DNA. Výsledná genomická nestabilita je doprovázena vysokým rizikem nádorové transformace buňky. V pozitivním smyslu se defekt homologní rekombinace projeví ve zvýšené senzitivitě nádorů vůči chemoterapeutikům ze skupiny platinových derivátů, které přímo poškozují strukturu DNA. Novou generací protinádorových léčiv jsou inhibitory poly(ADP-riboso) polymerázy (PARP) zaměřené na potlačení opravy jednořetězcových zlomů DNA. V nádorech s poruchou homologní rekombinace vedou PARP inhibitory k akumulaci poškození DNA a k zániku nádorových buněk mechanismem syntetické letality. Platinové deriváty a PARP inhibitory jsou účinné nejen u nádorů s germinálními a somatickými mutacemi genů BRCA1/2, ale i u sporadických karcinomů s epigenetickou inaktivací těchto genů, případně s defekty dalších nezávislých genů účastnících se regulace homologní rekombinace. Pro tento fenomén je vyhrazen termín „BRCAness“. Ke stanovení BRCA1/2 statutu slouží mutační analýza, která je však vzhledem k značné délce genů BRCA1/2 a širokému spektru možných genetických změn obtížná. V současnosti se proto optimální metodikou k jejich hodnocení jeví sekvenování nové generace (next generation sequencing). Otázkou budoucnosti zůstává vývoj spolehlivých postupů testování BRCAness u sporadických nádorů a snaha o potlačení rezistence nádorových buněk k platinovým derivátům a PARP inhibitorům.
Dysfunction of tumor suppressor genes BRCA1 and BRCA2 is involved in the pathogenesis of malignant tumors, especially breast and ovarian carcinoma. BRCA1/2 genes may be inactivated by germinal and somatic mutations or epigenetic changes. Germinal mutations are responsible for the hereditary breast and ovarian carcinoma syndrome. Defects of BRCA1/2 genes lead to the failure of homologous recombination, the basic mechanism for DNA double strand break repair. The resultant genomic instability is associated with a high risk of malignant transformation of the cell, but it also results in a higher sensitivity of tumors to platinum-based chemotherapeutic compounds which damage DNA structure directly. Inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) are the next generation of antitumor agents aimed on the suppression of DNA single strand break repair. In homologous recombination deficient tumors, PARP inhibitors lead to accumulation of DNA damage and death of neoplastic cells through the mechanism of synthetic lethality. Platinum-based agents and PARP inhibitors are effective not only against tumors with germinal and somatic BRCA1/2 mutations but also against sporadic carcinomas with epigenetic BRCA1/2 inactivation or with defects of other independent genes involved in the control of homologous recombination. This phenomenon is represented by the term „BRCAness“. Mutational analysis is used for the assessment of BRCA1/2 status, but it is complicated by the prominent length of BRCA1/2 genes and a wide spectrum of possible genetic alterations. Therefore, next generation sequencing seems to represent an optimal approach for BRCA1/2 evaluation nowadays. Development of reliable diagnostic tests for BRCAness in sporadic tumors and efforts to reverse platinum and PARP inhibitors resistance represent the key objectives of the forthcoming research.
- Klíčová slova
- BRCAness,
- MeSH
- cílená molekulární terapie metody MeSH
- dědičný syndrom nádoru prsu a vaječníků farmakoterapie genetika MeSH
- geny BRCA1 * fyziologie MeSH
- geny BRCA2 * fyziologie MeSH
- homologní rekombinace fyziologie MeSH
- léková rezistence MeSH
- PARP inhibitory terapeutické užití MeSH
- prognóza MeSH
- sloučeniny platiny terapeutické užití MeSH
- umlčování genů fyziologie MeSH
Východiska: BRCA1 kóduje nádorově supresorový protein, který je zapojen do DNA oprav. Na základě role jednonukleotidových polymorfizmů (SNPs) v modifikaci genové exprese a funkce a existence některých SNP v 3'- nepřekládané oblasti genu BRCA1 se schopností změny vazebných míst pro miRNA bylo publikováno několik asociačních studií za účelem zjištění významu SNP v oblasti genu BRCA1 ve srovnání s rizikem nádoru prsu (BC). Tato studie se zaměřila na zjištění vztahu mezi SNP v BRCA1 a BC při použití metaanalýzy. Cíl: Provést metaanalýzu ze studií, které se zaměřily na asociaci mezi BRCA1 polymorfizmy rs11655505, rs1799966, rs3737559, rs1799950, rs799917 a rs16941 a BC. Sloučené poměry pravděpodobnosti a intervaly spolehlivosti na hladině 95 % byly měřeny za použití pevného a náhodného modelu za účelem definovat souvislost mezi těmito polymorfizmy a rizikem BC. Závěr: U žádného z těchto polymorfizmů nebylo nalezeno žádné významné spojení v alelických, homozygotních, dominantních nebo recesivních modelech s rizikem BC. Celkově naše studie naznačuje, že zmíněné polymorfizmy nejsou spojeny s rizikem BC. Nicméně naše studie nevylučovala ani možný přínos jiných SNP v tomto genu v BC ani významný přínos více variant v rámci tohoto genu při určování rizik BC.
Background: BRCA1 codes for a tumor suppressor protein involved in DNA repair. Based on the role of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the modification of gene expression and function and the existence of certain SNPs within 3'-untranslated region of BRCA1 with the ability to change binding sites for mirRNAs, several association studies have been designed to explore the significance of SNPs within BRCA1 gene in conferring breast cancer (BC) risk. This study aims to assess the relationship between BRCA1 SNPs and BC using meta-analysis. Aim: To conduct a meta-analysis for retrieving case-control studies on the associations between the rs11655505, rs1799966, rs3737559, rs1799950, rs799917 and rs16941 BRCA1 polymorphisms and BC. The pooled odds ratios and its 95% confidence intervals were measured using fixed and random model to define the association between these polymorphisms and BC risk. Conclusion: No significant association was found for any of these polymorphisms and BC risk in the allelic, homozygote, dominant or recessive models. Overall, our study implies that the mentioned polymorphisms are not associated with BC risk. However, our study did not exclude the possible contribution of other SNPs within this gene in BC nor substantial contribution of multiple variants within this gene in conferring BC risk.
Hereditární syndrom karcinomu prsu je spojen s vyšším rizikem vzniku karcinomu prsu a tvoří 5– 10 % všech nádorů prsu. Je možné mutace v genech BRCA1/ 2, které jsou reparačními geny, využít cíleně v systémové terapii rozdílné od sporadického karcinomu prsu? Kromě antracyklinů byl prokázán benefit taxanů, především u nádorů s BRCA2 mutací. Výrazný efekt platinových derivátů byl prokázán především u metastatického karcinomu prsu ve studii TNT. Data z neadjuvantních klinických studií u triple negativních nádorů potvrzují větší efekt neadjuvantní chemoterapie ve srovnání se sporadickými nádory, ale efekt karboplatiny nebyl na rozdíl od sporadického karcinomu statisticky signifikantní. Novou léčebnou skupinou, speciálně u nádorů s mutací v genu BRCA1/ 2, jsou PARP inhibitory, u nichž byl prokázán efekt nejenom u triplenegativních nádorů, ale i u luminálních nádorů.
Hereditary breast cancer syndrome is associated with a higher risk of develop ing breast cancer and accounts for 5– 10% of all breast tumors. Is it possible that mutations in BRCA1/ 2 genes (which are involved in DNA repair genes) should be treated diff erently from sporadic breast cancer? In addition to anthracyclines, taxanes are eff ective against tumors with a BRCA2 mutation. A TNT trial showed that platinum derivatives have marked effects against metastatic breast cancer. Data from neoadjuvant trials testing efficacy in triple negative cancer confi rm that neoadjuvant chemother apy is more effective against sporadic tumors, whereas the effect of carboplatin is not statistically significant, as opposed to sporadic cancer. A new group of therapeutics, particularly for tumors with mutations in BRCA1/ 2 genes, is PARP inhibitors. These treatments were effective not only against triple negative tumors but also against luminal tumors.
- Klíčová slova
- genomické testy,
- MeSH
- geny BRCA1 MeSH
- geny BRCA2 MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- nádory prsu * farmakoterapie genetika MeSH
- PARP inhibitory farmakologie terapeutické užití MeSH
- platina farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- geny BRCA1 MeSH
- geny BRCA2 MeSH
- lidé MeSH
- mutace genetika MeSH
- nádory prsu genetika MeSH
- nádory vaječníků genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- směrnice pro lékařskou praxi MeSH
Dědičná příčina, zárodečná mutace v genech BRCA1 nebo BRCA2, je zodpovědná za 3-5 % neselektovaných nádorů prsu a 15-20 % nádorů vaječníků. Nosičky těchto mutací mají významně zvýšené riziko nádorů prsu, vaječníků a vejcovodů, ale i jiných solidních nádorů. Preventivní péče o zdravé nosičky mutací by měla být poskytována v rámci komplexních onkologických a gynekologických center. Ženy nosičky mutace by měly být sledovány od 25 let onkologem v půlročních intervalech, s použitím ultrasonografie (US) a magnetické rezonance (MR) prsů, od 30 do 65 let s využitím mamografie a MR, později s užitím US a mamografie. Preventivní bilaterální mastektomie jsou vhodnou možností k redukci až 85% celoživotního rizika onemocnění na riziko 1-5 %. Profylaktická adnexektomie je nutná k redukci rizika nádorů vaječníků a vejcovodů, které jsou i v případě pravidelného sledování v půlročních intervalech včetně vaginální ultrasonografie téměř vždy zachyceny v pozdním stadiu s nemožností vyléčení. Vysvětlení všech přínosů preventivních operací a konzultace jejich možností je nezbytnou součástí preventivního sledování nosiček.
Hereditary cause, inherited mutation in BRCA1 or BRCA2 genes, is responsible for 3-5% of unselected breast cancer cases and 15-20% of ovarian cancer cases. The carriers of these mutations have many times increased risk of breast, ovarian cancer, but also the risks of other solid tumors. Preventive care should be offered through comprehensive oncology and gynecology centers. Women carriers of mutations should be seen from age of 25 by oncologist every 6 month with ultrasound and MRI of breasts, from 30-65 with mammography and MRI, followed by ultrasound and mammography itself. Prophylactic bilateral mastectomy decreases the risk of breast cancer from 85% of lifetime risk to only 1-5%. Prophylactic oophorectomy is necessary for the reduction of risk of ovarian cancer, since no preventive care is effective for early detection of ovarian cancer. Explaining all these preventive procedures, their importance for cancer risk reduction, is important part of specialized preventive care.
- Klíčová slova
- profylaktická adnexektomie,
- MeSH
- dědičný syndrom nádoru prsu a vaječníků * prevence a kontrola MeSH
- dlouhodobá péče MeSH
- genetické testování MeSH
- geny BRCA1 MeSH
- geny BRCA2 MeSH
- komplexní zdravotní péče MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- ovarektomie MeSH
- profylaktická mastektomie MeSH
- profylaktické chirurgické výkony MeSH
- protein BRCA1 genetika MeSH
- protein BRCA2 genetika MeSH
- služby preventivní péče MeSH
- terciární prevence MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
Nosičky vrozených mutací genů BRCA1 nebo BRCA2 mají ve srovnání s běžnou populací žen významně zvýšené riziko onemocnět nádory prsu a vaječníků. Proto je jim poskytována specializovaná péče, jejíž součástí je provádění kroků, které snižují riziko onemocnět. Součástí postupů primární prevence jsou intervenční metody (profylaktická mastektomie a adnexektomie), doporučení k úpravě životního stylu a chemoprevence, sekundární prevence pak zahrnuje intenzivní screening. Článek seznamuje se současným stavem vědomostí ve světě a shrnuje též vlastní zkušenosti autorů.
BRCA1 and BRCA2 mutation carriers have substantial risk of breast and ovarian cancer development. To decrease this risk, various surgical and nonsurgical primary prevention procedures are currently offered at specialized institutions. Among them, prophylactic bilateral salpingooophorectomy and prophylactic mastectomy are used most frequently. The other include chemoprevention and the modification of life style habits.
- Klíčová slova
- karcinom prsu, karcinom ovaria, prevence,
- MeSH
- ambulantní kliniky nemocniční využití MeSH
- chemoprofylaxe MeSH
- financování organizované MeSH
- genetické markery MeSH
- geny BRCA1 MeSH
- geny BRCA2 MeSH
- hysterektomie MeSH
- lidé MeSH
- mastektomie MeSH
- nádory prsu diagnóza genetika prevence a kontrola MeSH
- nádory vaječníků diagnóza genetika prevence a kontrola MeSH
- ovarektomie MeSH
- plošný screening MeSH
- preventivní lékařství metody organizace a řízení trendy MeSH
- statistika jako téma MeSH
- životní styl MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
Triple negativní karcinom prsu tvoří přibližně 15-20 % všech karcinomů prsu a vyznačuje se ztrátou exprese a-estrogenových, progesteronových a HER2 receptorů, převážně s nízkou diferenciací. Většina z triple negativních karcinomů prsu patří do basal-like podskupiny. Častěji se vyskytuje u mladších žen a bývá spjat s výskytem dědičných nebo sporadických forem karcinomu prsu způsobeným patogenní mutací v genu BRCA1, vzácněji i BRCA2 či jinou genetickou vadou vedoucí k HR-deficitním nádorům.
Triple negative breast carcinoma accounts for approximately 15-20 % of all breast carcinoma and is characterized by loss of expression of a-estrogen, progesterone and HER2 receptors, predominantly low differentiation, mostly in the basal form of the subgroup. They are more common in younger women and are associated with the occurrence of hereditary or sporadic forms of breast cancer caused by a pathogenic mutation in the BRCA1 and BRCA2 gene or another genetic disorder leading to HR-deficient tumors.
- Klíčová slova
- olaparib,
- MeSH
- antitumorózní látky MeSH
- ftalaziny terapeutické užití MeSH
- geny BRCA1 * MeSH
- geny BRCA2 * MeSH
- homologní rekombinace MeSH
- karboplatina terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- nádorové biomarkery genetika MeSH
- neoadjuvantní terapie MeSH
- organoplatinové sloučeniny terapeutické užití MeSH
- PARP inhibitory farmakologie terapeutické užití MeSH
- piperaziny terapeutické užití MeSH
- protein BRCA1 genetika MeSH
- protein BRCA2 genetika MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie terapeutické užití MeSH
- triple-negativní karcinom prsu * farmakoterapie genetika patologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
V klinické praxi lze využít jako výstup molekulárně genetického testování pouze prokazatelně patogenní - onemocnění způsobující - mutace. Podhodnocení množství celkově zjištěných patogenních mutací nalezených v rámci mutačního screeningu genů BRCA1 a BRCA2 může být způsobeno existencí obtížně interpretovatelných sekvenčních variant. Ze skupiny 25 sledovaných variant neznámého významu nalezených v rámci screeningu u probandů z vysoce rizikových rodin s dědičným výskytem nádoru prsu a/nebo ovaria bylo po následných analýzách určeno šest patogenních splice site mutací a čtyři polymorfní varianty bez vlivu na nádorovou predispozici. Odlišení patogenních mutací od neškodných polymorfních variant má velký praktický význam pro genetické poradenství. Další příčinou podhodnocení záchytu mutace u vysoce rizikových rodin může být přítomnost velkých intragenových přeskupení nedetekovaných screeningovými testy vycházejícími z PCR reakce. Proto byla u 152 nepříbuzných pacientek diagnostikovaných s dědičnou formou nádoru prsu a/nebo ovaria, které byly negativní po kompletním screeningu kódujících sekvencí BRCA1 a BRCA2 genů, provedena MLPA analýza. Bylo identifikováno 6 různých typů rozsáhlých intragenových delecí v BRCA1 genu celkem u 9 vysoce rizikových rodin. Pomocí MLPA se celkové množství nalezených BRCA1 mutací zvýšilo o dalších téměř 8%.
In clinical practice only true pathogenic - disease causing - mutations can be used as an output of molecular genetic testing. Underestimating of total number of pathogenic mutations detected during BRCA1 and BRCA2 genes mutation screening might be due to existence of sequence variants of unknown significance. The group of 25 unknown variants found in probands from high-risk families with hereditary breast and/or ovarian cancer syndrome was examined. After consequent analysis six pathogenic splice site mutations and four polymorphic variants without an effect on cancer predisposition were determined. Differentiating of pathogenic mutations from common benign polymorphisms is very important for genetic counseling. The presence of large intragenic rearrangements commonly overlooked by PCR-based screening techniques is supposed to be another reason for lower prevalence of pathogenic mutations in high-risk families. MLPA analysis was performed in 152 unrelated patients with hereditary breast and/or ovarian cancer syndrome which were negative after complete screening of coding regions of BRCA1/2 genes. Six different large intragenic deletions in BRCA1 gene were identified in nine of high-risk families. Using MLPA the total number of detected BRCA1 mutations were increased about 8%.
- MeSH
- C-DNA genetika MeSH
- financování organizované MeSH
- genetická predispozice k nemoci genetika prevence a kontrola MeSH
- genetické techniky využití MeSH
- genová přestavba genetika MeSH
- geny BRCA1 MeSH
- geny BRCA2 MeSH
- geny v genech genetika MeSH
- lékařská onkologie metody trendy MeSH
- lidé MeSH
- nádory prsu etiologie genetika MeSH
- nádory vaječníků etiologie genetika MeSH
- sekvenční analýza DNA metody využití MeSH
- sestřih RNA genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- tabulky MeSH
