Marginal zone lymphoma (MZL) is the third most common subtype of B-cell non-Hodgkin lymphoma. Here we perform a two-stage GWAS of 1,281 MZL cases and 7,127 controls of European ancestry and identify two independent loci near BTNL2 (rs9461741, P=3.95 × 10(-15)) and HLA-B (rs2922994, P=2.43 × 10(-9)) in the HLA region significantly associated with MZL risk. This is the first evidence that genetic variation in the major histocompatibility complex influences MZL susceptibility.

• MeSH
• běloši genetika   MeSH
• celogenomová asociační studie MeSH
• genotyp MeSH
• hlavní histokompatibilní komplex genetika   MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus genetika   MeSH
• lidé MeSH
• lymfom z B-buněk marginální zóny genetika   MeSH
• membránové glykoproteiny genetika   MeSH
• výpočetní biologie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
• Research Support, N.I.H., Intramural MeSH
• Research Support, U.S. Gov't, P.H.S. MeSH

The project aims at characterisation of the role of genetic variation in the immune genes including those of HLA complex in the development / clinical course of pulmonary sarcoidosis. Recent methods allowing detailed discrimination of HLA alleles/haplotypes (NGS) will be utilised and comparisons will be made between HLA and a range of patients ́clinical laboratory data. To complement HLA analyses, gene polymorphisms co-located within MHC on the 6th chromosome such as BTNL2, TNFA will be genotyped by MassArray together with other relevant variants nominated by previous GWAS. The project may result in identifying an association profile of specific sarcoidosis clinical phenotypes with particular combinations of HLA alleles and/or linked gene variants and thus represents major step in applying immunogenetics into management of sarcoidosis patients which still awaits personalised medicine approach. By providing NGS HLA data in sarcoidosis for the first time ever, the project will bring priority results and thus will be a cornerstone for expanded, international studies.

Projekt zamýšlí charakterizovat úlohu variability v genech imunitního systému včetně HLA na vývoji a klinickém průběhu plicní sarkoidózy. Použití recentních metod umožňujících detailní identifikaci HLA alel/haplotypů (NGS) umožní srovnání výsledků HLA genotypizace se spektrem klinických a laboratorních dat pacientů. Dále, polymorfismy genů lokalizovaných v MHC oblasti na 6.chromozomu (např. BTNL2, TNFA), společně s dalšími relevantními genovými variantami nominovanými předchozími GWAS studiemi, budou stanoveny metodou MassArray k doplnění HLA analýz. Výsledkem projektu může být identifikace profilu asociací jednotlivých klinických fenotypů sarkoidózy se specifickými kombinacemi HLA alel a/nebo dalších genových variant, což představuje zásadní krok v translaci poznatků imunogenetiky do péče o pacienty se sarkoidózou, tj. oblasti, kde je personalizovaná medicína na samém počátku. Navíc, vyšetřením HLA u pacientů se sarkoidózou na úrovni NGS (vůbec poprvé), projekt slibuje přinést prioritní výsledky a tak položit základní kámen návazným rozšířeným studiím mezinárodního charakteru.

• Klíčová slova
• Next generation sequencing, Sarcoidosis, HLA, Immune gene variation, Disease course prediction, MassArray genotyping, Sarkoidóza, HLA, Variabilita imunitních genů, Personalisovaná medicína, Předpověď vývoje nemoci, Sekvenování příští generace (NGS), Genotypizace MassArray,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

RATIONALE: Genetic variation plays a significant role in the etiology of sarcoidosis. However, only a small fraction of its heritability has been explained so far. OBJECTIVES: To define further genetic risk loci for sarcoidosis, we used the Immunochip for a candidate gene association study of immune-associated loci. METHODS: Altogether the study population comprised over 19,000 individuals. In a two-stage design, 1,726 German sarcoidosis cases and 5,482 control subjects were genotyped for 128,705 single-nucleotide polymorphisms using the Illumina Immunochip for the screening step. The remaining 3,955 cases, 7,514 control subjects, and 684 parents of affected offspring were used for validation and replication of 44 candidate and two established risk single-nucleotide polymorphisms. MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: Four novel susceptibility loci were identified with genome-wide significance in the European case-control populations, located on chromosomes 12q24.12 (rs653178; ATXN2/SH2B3), 5q33.3 (rs4921492; IL12B), 4q24 (rs223498; MANBA/NFKB1), and 2q33.2 (rs6748088; FAM117B). We further defined three independent association signals in the HLA region with genome-wide significance, peaking in the BTNL2 promoter region (rs5007259), at HLA-B (rs4143332/HLA-B*0801) and at HLA-DPB1 (rs9277542), and found another novel independent signal near IL23R (rs12069782) on chromosome 1p31.3. CONCLUSIONS: Functional predictions and protein network analyses suggest a prominent role of the drug-targetable IL23/Th17 signaling pathway in the genetic etiology of sarcoidosis. Our findings reveal a substantial genetic overlap of sarcoidosis with diverse immune-mediated inflammatory disorders, which could be of relevance for the clinical application of modern therapeutics.

• MeSH
• běloši genetika   MeSH
• celogenomová asociační studie * MeSH
• černoši nebo Afroameričané genetika   MeSH
• dospělí MeSH
• genetická predispozice k nemoci * MeSH
• genetické markery MeSH
• genotyp MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus * MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• sarkoidóza etnologie   genetika   imunologie   MeSH
• senioři MeSH
• studie případů a kontrol MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
• Geografické názvy
• Evropa MeSH