Familiární středozemní horečka (Familiar Mediteranean Fever – FMF) je dobře popsaným monogenním autozomálně recesivním onemocněním s predilekčním výskytem v oblastech kolem Středozemního moře. V tomto sdělení předkládáme zkušenosti z jednoho centra v České republice, kde sledujeme 4 rodiny s pacienty s geneticky prokázanou FMF, bez doložitelné vazby na uvedené lokality. Dále diskutujeme možnosti klinických projevů u heterozygotních pacientů, které se u naší kohorty projevily v několika případech. Klinické projevy u heterozygotů jsou v souladu se světovou literaturou, která v těchto případech připouští dominantní typ dědičnosti, stejně tak pak diskutuje možnosti epigenetického či environmentálního ovlivnění klinických projevů.

Familiar Mediterranean fever (FMF) is a well defined autosomal recessive disease occurring mostly in Mediterranean regions. Here we present the experience from one center from Czech Republic, where we follow 4 families with patients with genetically proven FMF. Three out of these 4 families cluster to one limited region in Moravia, in the heart of Europe, without any linkage to Mediterranean origin. Furthermore, majority of these patients are heterozygots presenting with well defined typical clinical symptoms. Potential pseudodominant inheritance and/or epigenetic and environmental factors might influence clinical presentation of the disease.

• Klíčová slova
• environmentální ovlivnění klinických projevů,
• MeSH
• bolesti břicha MeSH
• C-reaktivní protein analýza   MeSH
• dospělí MeSH
• familiární středomořská horečka * diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• genetické testování MeSH
• genotyp MeSH
• heterozygot * MeSH
• horečka MeSH
• kolchicin aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• periodicita MeSH
• příznaky a symptomy * MeSH
• rodokmen MeSH
• sérový amyloid A analýza   MeSH
• věk při počátku nemoci MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

Popisujeme případ 59letého muže kavkazské rasy, žijícího v České republice, který se manifestoval projevy autoinflamatorního syndromu s fenotypem familiární středomořské horečky (FMF), přestože nepatří do žádné známé predispoziční etnické skupiny pro toto onemocnění. Diagnóza FMF byla potvrzena molekulárně genetickou analýzou a průkazem mutace MEFV genu v exonu 10 v pozici 695(K695R) v heterozygotním stavu. Byl léčen kolchicinem. Přesto došlo k rychlé progresi renální insuficience při dominujících klinických známkách srdečního selhání a při absenci nef rotické proteinurie. Příčinou byl kardiorenální syndrom V důsledku postižení ledvin a srdce biopticky prokázaným AA amyloidem v obou orgánech. Doplněné molekulárně genetické vyšetření přineslo průkaz de novo vzniklé heterozygotní mutace C102 S v genu TNFRSF 1 A, typické pro TRAPS (TNF receptor Associated Periodic Syndrom). Tyto dvě mutace pro různé formy autoinflamatorního syndromu v heterozygotním stavu vedly pravděpodobně k závažnému postižení srdce. Ke stabilizaci klinického stavu bez recidivy zánětu došlo až po léčbě antagonistou IL1 receptorů (kineret) při současné hemodialyzační terapii.

We describe a case of 59 years old Caucasian, living in Czech Republic, who manifested with symptoms of autoinflammatory syndrome, which does not belong to any known predisposing ethnic groups for this disease. The diagnosis of FMF was confirmed by molecular genetic analysis and evidence of MEFV gene mutations in exon 10 at position 695 (K695R). He was treated with colchicines. Regardless there was a rapid deterioration of renal failure without nephrotic proteinuria while the dominant clini cal signs of heart failure were presented during the disease. The cardiorenal syndrome was caused by AA amyloid, confirmed by renal and heart biopsy. Accompanied molecular genetic exam proved de novo heterozygous mutation C 102S in gene TNFRSF 1A, typical for TRAPS (TNF receptor Associated Periodic Syndrome). This two mutation for different form of autoinflammatory syndromes in heterozygous status probably caused serious myocardial injury. The clinical condition without recurrence of inflammation was stabilized after the treatment with IL1 receptor antagonist (kineret) and hemodialysis therapy.

• MeSH
• antagonista receptoru pro interleukin 1 terapeutické užití   MeSH
• dědičné zánětlivé autoimunitní nemoci etiologie   etnologie   farmakoterapie   genetika   MeSH
• diagnostické techniky molekulární metody   MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• familiární amyloidóza * genetika   komplikace   MeSH
• familiární středomořská horečka * diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• kardiorenální syndrom * diagnóza   etiologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• prognóza MeSH
• rekombinantní proteiny terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Familiárna stredomorská horúčka (FMF) je najčastejšie geneticky podmienené autoinflamačné ochorenie. Významne zhoršuje kvalitu a limituje dĺžku života rozvojom systémovej amyloidózy. Najvyššia prevalencia je v juhovýchodnom Stredomorí, v iných častiach sveta je výskyt väčšinou viazaný na etnický pôvod z týchto oblastí. V strednej Európe sú skúsenosti s FMF obmedzené, na Slovensku doposiaľ chýbali úplne. Predstavujeme kazuistiky prvých 5 pacientov (3 dospelí, 2 deti, z toho 4 slovenského etnika), u ktorých bola FMF potvrdená na Slovensku. Naša skúsenosť potvrdzuje, že FMF sa v strednej Európe vyskytuje aj u nerizikových etník. Stanovenie diagnózy FMF je však v dôsledku nízkej prevalencie a nedostatku skúseností s týmto ochorením v našich podmienkach často zdĺhavé (4,5–30 rokov). Dá preto sa predpokladať, že v našej populácii je viac nediagnostikovaných jedincov.

Familial Mediterranean fever (FMF) is the most prevalent genetically determined autoinflammatory disease. FMF significantly decreases the quality of life and limits life expectancy due to the development of amyloidosis in affected individuals. Prevalence of FMF is highest in the south-eastern Mediterraneans. In other parts of the world, its occurance is often restricted to high-risk ethnic groups. In Central Europe, experience with FMF is scarse to none, as in the case of Slovakia, where no cases have been reported, so far. Herein we report the first five patients (3 adults and 2 children, 4 native Slovaks) in whom the diagnosis of FMF could be confirmed in Slovakia. Our experience demonstrates that FMF does occur in low-risk populations in Central Europe. Due to low prevalence and lack of experience, FMF diagnosis may be significantly delayed (4.5–30 years) and undiagnosed cases are to be expected in our population.

• MeSH
• bolesti břicha MeSH
• C-reaktivní protein analýza   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• familiární středomořská horečka * diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• genetické testování MeSH
• genotyp MeSH
• horečka MeSH
• kolchicin aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• leukocytóza diagnóza   etiologie   MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• periodicita MeSH
• příznaky a symptomy MeSH
• věk při počátku nemoci MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Slovenská republika MeSH

Tyrosinemia type 1 (HT1) is an inborn error of tyrosine catabolism that leads to severe liver, kidney, and neurological dysfunction. Newborn screening (NBS) can enable a timely diagnosis and early initiation of treatment. We presented the follow up of the only two Slovenian patients diagnosed with HT1. Metabolic control was monitored by measuring tyrosine, phenylalanine and succinylacetone from dried blood spots (DBSs). Retrograde screening of HT1 was performed from DBSs taken at birth using tandem mass spectrometry. First patient was diagnosed at the age of 6 months in the asymptomatic phase due to an abnormal liver echogenicity, the other presented at 2.5 months with an acute liver failure and needed a liver transplantation. The first was a compound heterozygote for a novel FAH intronic variant c.607-21A>G and c.192G>T whereas the second was homozygous for c.192G>T. At the non-transplanted patient, 66% of tyrosine and 79% of phenylalanine measurements were in strict reference ranges of 200-400 μmol/L and >30 μmol/L, respectively, which resulted in a favorable cognitive outcome at 3.6 years. On retrograde screening, both patients had elevated SA levels; on the other hand, tyrosine was elevated only at one. We showed that non-coding regions should be analyzed when clinical and biochemical markers are characteristic of HT1. DBSs represent a convenient sample type for frequent amino acid monitoring. Retrograde diagnosis of HT1 was possible after more than three years of birth with SA as a primary marker, complemented by tyrosine.

• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Background: Variants in recombination-activating genes (RAG) are common genetic causes of autosomal recessive forms of combined immunodeficiencies (CID) ranging from severe combined immunodeficiency (SCID), Omenn syndrome (OS), leaky SCID, and CID with granulomas and/or autoimmunity (CID-G/AI), and even milder presentation with antibody deficiency. Objective: We aim to estimate the incidence, clinical presentation, genetic variability, and treatment outcome with geographic distribution of patients with the RAG defects in populations inhabiting South, West, and East Slavic countries. Methods: Demographic, clinical, and laboratory data were collected from RAG-deficient patients of Slavic origin via chart review, retrospectively. Recombinase activity was determined in vitro by flow cytometry-based assay. Results: Based on the clinical and immunologic phenotype, our cohort of 82 patients from 68 families represented a wide spectrum of RAG deficiencies, including SCID (n = 20), OS (n = 37), and LS/CID (n = 25) phenotypes. Sixty-seven (81.7%) patients carried RAG1 and 15 patients (18.3%) carried RAG2 biallelic variants. We estimate that the minimal annual incidence of RAG deficiency in Slavic countries varies between 1 in 180,000 and 1 in 300,000 live births, and it may vary secondary to health care disparities in these regions. In our cohort, 70% (n = 47) of patients with RAG1 variants carried p.K86Vfs*33 (c.256_257delAA) allele, either in homozygous (n = 18, 27%) or in compound heterozygous (n = 29, 43%) form. The majority (77%) of patients with homozygous RAG1 p.K86Vfs*33 variant originated from Vistula watershed area in Central and Eastern Poland, and compound heterozygote cases were distributed among all Slavic countries except Bulgaria. Clinical and immunological presentation of homozygous RAG1 p.K86Vfs*33 cases was highly diverse (SCID, OS, and AS/CID) suggestive of strong influence of additional genetic and/or epigenetic factors in shaping the final phenotype. Conclusion: We propose that RAG1 p.K86Vfs*33 is a founder variant originating from the Vistula watershed region in Poland, which may explain a high proportion of homozygous cases from Central and Eastern Poland and the presence of the variant in all Slavs. Our studies in this cohort of RAG1 founder variants confirm that clinical and immunological phenotypes only partially depend on the underlying genetic defect. As access to HSCT is improving among RAG-deficient patients in Eastern Europe, we anticipate improvements in survival.

• MeSH
• běloši * MeSH
• dítě MeSH
• DNA vazebné proteiny genetika   MeSH
• fenotyp MeSH
• frekvence genu MeSH
• genotyp * MeSH
• homeodoménové proteiny genetika   MeSH
• incidence MeSH
• jaderné proteiny genetika   MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• novorozenec MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• předškolní dítě MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• sekvenční delece genetika   MeSH
• syndromy imunologické nedostatečnosti genetika   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• novorozenec MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
• Research Support, N.I.H., Intramural MeSH