• MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• fraktury spontánní epidemiologie   genetika   MeSH
• genotyp MeSH
• kostní denzita genetika   MeSH
• lidé MeSH
• polymorfismus genetický genetika   MeSH
• postmenopauzální osteoporóza genetika   MeSH
• receptory pro estrogeny genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• metaanalýza MeSH

We analyzed 3,872 common genetic variants across the ESR1 locus (encoding estrogen receptor α) in 118,816 subjects from three international consortia. We found evidence for at least five independent causal variants, each associated with different phenotype sets, including estrogen receptor (ER(+) or ER(-)) and human ERBB2 (HER2(+) or HER2(-)) tumor subtypes, mammographic density and tumor grade. The best candidate causal variants for ER(-) tumors lie in four separate enhancer elements, and their risk alleles reduce expression of ESR1, RMND1 and CCDC170, whereas the risk alleles of the strongest candidates for the remaining independent causal variant disrupt a silencer element and putatively increase ESR1 and RMND1 expression.

• MeSH
• alfa receptor estrogenů genetika   metabolismus   MeSH
• exprese genu MeSH
• fenotyp MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genetické asociační studie MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 6 genetika   MeSH
• nádory prsu genetika   metabolismus   MeSH
• proteiny buněčného cyklu genetika   metabolismus   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů MeSH
• rizikové faktory MeSH
• sekvence nukleotidů MeSH
• transportní proteiny genetika   metabolismus   MeSH
• vazba proteinů MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• metaanalýza MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
• Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S. MeSH

BACKGROUND/AIMS: MiRNA-301a-3p is an oncogenic miRNA whose expression is associated with tumor development, metastases and overall poor prognosis. Estrogen receptor α (ERα) is one of the estrogen hormone-activated transcription factors, which regulates a large number of genes and is involved in the mammary gland development. Expression of ERα is considered to be a good indicator for endocrine therapy and breast cancer survival. Loss of ERα in breast cancer patients indicates invasiveness and poor prognosis. In this study, we focus on the regulation of ERα by miR-301a and its role in transition from estrogen-dependent to estrogen-independent breast cancer. METHODS: Expression of miR-301a-3p was measured by qRT-PCR in tumor tissue samples from 111 patients with primary breast carcinoma and in mammospheres representing in vitro model of cancer stem-like cells. Dual reporter luciferase assay and complementary experiments were performed to validate ESR1 as a direct target of miR-301a-3p. The effect of miR-301a-3p on estrogen signaling was evaluated on the level of gene and protein expression and growth response to estrogens. Finally, the effect of miR-301a-3p expression on tumor growth was studied in nude mice. RESULTS: We identified ESR1 as a direct target of miR-301a-3p. Ectopic miR-301a-3p causes a decrease in ESR1 mRNA and protein level and modulates the expression of ERα target genes in ERα positive breast cancer cells. Consistently, miR-301a-3p causes a decrease in sensitivity of MCF7 cells to 17β-estradiol and inhibits the growth of estrogen dependent tumor in nude mice. Yet, the mice tumors have significantly increased expression of genes related to cancer stem-like cells and epithelial to mesenchymal transition suggesting enrichment of the population of cells with more invasive properties, in line with our observation that miR-301a-3p expression is highly increased in mammospheres which show a decrease in estrogenic signaling. Importantly, miR-301a-3P level is also increased in primary breast cancer samples exhibiting an ER/PR negative phenotype. CONCLUSION: Our results confirm ESR1 as a direct target of miR-301a-3p and suggest that miR-301a-3p likely contributes to development of estrogen independence, which leads to a more invasive phenotype of breast cancer.

• MeSH
• 3' nepřekládaná oblast MeSH
• alfa receptor estrogenů analýza   genetika   metabolismus   MeSH
• estrogeny metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• mikro RNA genetika   MeSH
• myši inbrední BALB C MeSH
• myši nahé MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádory prsu genetika   metabolismus   patologie   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů * MeSH
• signální transdukce MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• Klíčová slova
• palbociclib,
• MeSH
• antitumorózní látky škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• hormonální substituční terapie MeSH
• inhibitory proteinkinas škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie * MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádory prsu * farmakoterapie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv epidemiologie   klasifikace   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

• MeSH
• genetické nemoci vrozené MeSH
• kostní denzita genetika   MeSH
• lidé MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Cíl: Cílem studie bylo ověřit možnosti prediktivní genetiky v souboru žen s rizikem osteoporózy. Materiál a metodika: 257 žen ve věku 34–68 let ve vyšším riziku osteoporózy bylo vyšetřeno denzitometricky, biochemicky a geneticky. V rámci genetické analýzy bylo hodnoceno 8 genetických variant v genech COL1A1, ESR1, VDR, LRP5, LRP6 a ALOX12, které mají vztah k riziku vzniku osteoporózy. Celkové genetické skóre určilo, zda je kombinace genetických vloh protektivní, riziková, či neutrální. Výsledky: V testovaném souboru bylo nalezeno 16 % geneticky rizikových žen. Nejčastěji byl u žen prokázán rizikový genotyp TT genu VDR (c.1025-49G>T), tj. v 39,1 %, což je 2krát více než populační frekvence. Relativně často (37,4 % žen) se také vyskytoval protektivní genotyp AA genu ESR1 (c.453-351A>G). Ve sledované skupině žen byla diagnostikována u 15 % žen osteopenie jako klinická známka rizika osteoporózy. Při vzájemné korelaci bylo zvýšené genetické i klinické riziko zaznamenáno u 3 % žen. Závěr: Genetické vyšetření by se mohlo stát jedním z prediktorů rizika osteoporózy, což by umožnilo včasnou a cílenou prevenci.osteoporózy ještě před rozvinutím klinických nebo denzitometrických změn.

Objective: The aim of the study was to explore the utility of predictive genetic testing in a group of women with a risk of osteoporosis. Materials and methods: 257 women aged 34–68 years at an increased risk of osteoporosis were evaluated using densinometry, biochemistry and genetics. Eight genetic variants of the COL1A1, ESR1, VDR, LRP5, LRP6 and ALOX12 genes, associated with the risk of osteoporosis, were evaluated. Genetic predisposition was classified protective, high-risk or neutral based on the overall genetic score. Results: The tested sample comprised 16% of genetically high-risk women. Most frequently (39.1%), the women carried the high-risk TT genotype of the VDR gene (c.1025–49G>T); this is twice the prevalence in the general population. The protective AA genotypee of the ESR1 gene (c.453–351A>G) was also relatively frequent (37.4% of women). Osteopenia, as a clinical sign of an increased risk of osteoporosis, was diagnosed in 15% of the evaluated women. When correlated, 3% of women had an increased genetic and clinical risk. Conclusion: Genetic testing could become one of the predictors of risk of osteoporosis, which would allow early and targeted prevention of osteoporosis even prior to the development of any clinical and densinometric changes.

• MeSH
• denzitometrie MeSH
• financování organizované MeSH
• genetická predispozice k nemoci genetika   MeSH
• genetické testování metody   MeSH
• kostní denzita genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• osteoporóza epidemiologie   genetika   MeSH
• prediktivní hodnota testů MeSH
• rizikové faktory MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Osteoporosis is a complex polygenic disease. The objective of the project are recent candidate genes (calcium-sensing receptor, osteoprotegerin and LDL receptor-related protein 5), their sequence variations and bone metabolism in postmenopausal women. Pharmacogenetics - a relationship between calciotropic hormone receptor polymorphisms (VDR - vitamin D, CALCR- calcitonin and ESR1- estrogen receptors) and bone response to 1,25(OH)2D3, estrogen and calcitonin treatment.

Osteoporóza je komplexní polygenní choroba. Předmětem projektu jsou nové kandidátní geny (calcium-sensing receptor, osteoprotegerin a s LDL receptorem asociovaný protein),jejich sekvenční variability a kostní metabolizmus u postmenopauzálních žen. Farmakogenetika - vztah mezi polymorfizmy v genech pro receptory hlavních kalciotropních látek (VDR-vitamin D, CALCR-kalcitonin a ESR1-estrogeny) a odpovědí kosti na léčbu (podávání 1,25(OH)2D3, kalcitoninu a estrogenní substituce).

• MeSH
• farmakogenetika MeSH
• kostní denzita MeSH
• peptid spojený s genem pro kalcitonin MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• postmenopauzální osteoporóza genetika   MeSH
• receptory pro estrogeny MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• vnitřní lékařství
• endokrinologie
• gynekologie a porodnictví
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Hlavním cílem léčby karcinomu prsu zůstala i v roce 2021 individualizace léčby, která spočívá zejména v molekulární charakterizaci nemoci a je podkladem pro eskalaci či deeskalaci léčby. Na poli hormonálně dependentního (s pozitivitou estrogenového receptoru [estrogen receptor positive, ER+]) metastazujícího karcinomu prsu je klíčová detekce mutace v genu pro estrogenový receptor (ESR1), který je jedním z mechanismů rozvoje hormonální rezistence. Jeho časná detekce a/nebo cílení mají prognostický význam. V léčbě metastazujícího karcinomu prsu s pozitivitou receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (human epidermal growth factor receptor 2 positive, HER2+) došlo v roce 2021 k prokázání účinku nových molekul, deklarujících význam trvalé anti-HER2 blokády v čase. Časný karcinom prsu podstupuje molekulární stanovení rizika relapsu. V případě ER+ subtypu je to zejména za pomoci genomických testů. V případě HER2+ nemoci by mohl mít molekulární subtyp, zdá se, prediktivní význam pro dosažení patologické kompletní remise. V léčbě časného triple negativního karcinomu prsu se objevují zejména eskalační léčebné režimy cílící na vysoce rizikové pacientky určené zatím pouze stadiem nemoci.

The main goal of breast cancer treatment in 2021 remains the individualization of the treatment, which consists mainly in molecular characterization of the disease and is the basis for escalation or de-escalation of the treatment. In the field of hormone-dependent (estrogen receptor positive, ER+) metastatic breast cancer, detection of mutation in the estrogen receptor gene (ESR1), which is one of the mechanisms of hormone resistance development, is crucial. Its early detection and/or targeting is of prognostic importance. In the treatment of metastatic human epidermal growth factor receptor 2 positive (HER2+) breast cancer, the therapeutic effect of new molecules, declaring the importance of permanent anti-HER2 blockade over time, was published. Early breast cancer undergoes molecular determination of the risk of relapse. In the case of ER+ subtype, this is mainly done by genomic tests. In the case of HER2+ disease, the molecular subtype could seem to be of predictive importance for achieving pathological complete remission. In the treatment of triple negative breast cancer, escalation treatment regimens targeting high-risk patients identified so far only by the stage of the disease occur.

• MeSH
• antitumorózní látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• cyklin-dependentní kinasy antagonisté a inhibitory   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nádory prsu * farmakoterapie   genetika   klasifikace   patologie   MeSH
• nádory závislé na hormonech * farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Gene expression microarrays are being used to develop new prognostic and predictive tests for breast cancer, and might be used at the same time to confirm oestrogen-receptor status and ERBB2 status. Our goal was to establish a new method to assign oestrogen receptor and ERBB2-receptor status to breast carcinoma based on mRNA expression measured using Affymetrix U133A gene-expression profiling. METHODS: We used gene expression data of 495 breast cancer samples to assess the correlation between oestrogen receptor (ESR1) and ERBB2 mRNA and clinical status of these genes (as established by immunohistochemical [IHC] or fluorescence in-situ hybridisation [FISH], or both). Data from 195 fine-needle aspiration (FNA) samples were used to define mRNA cutoff values that assign receptor status. We assessed the accuracy of these cutoffs in two independent datasets: 123 FNA samples and 177 tissue samples (ie, resected or core-needle biopsied tissues). Profiling was done at two institutions by use of the same platform (Affymetrix U133A GeneChip). All data were uniformly normalised with dCHIP software. FINDINGS: ESR1 and ERBB2 mRNA levels correlated closely with routine measurements for receptor status in all three datasets. Spearman's correlation coefficients ranged from 0.62 to 0.77. An ESR1 mRNA cutoff value of 500 identified oestrogen-receptor-positive status with an overall accuracy of 90% (training set), 88% (first validation set), and 96% (second validation set). An ERBB2 mRNA threshold of 1150 identified ERBB2-positive status with the overall accuracy of 93% (training set), 89% (first validation set), and 90% (second validation set). Reproducibility of mRNA measurements in 34 replicate experiments was high (correlation coefficient 0.975 for ESR1, 0.984 for ERBB2). INTERPRETATION: Amounts of ESR1 and ERBB2 mRNA as measured by the Affymetrix GeneChip reliably and reproducibly establish oestrogen-receptor status and ERBB2 status, respectively.

• MeSH
• geny erbB-2 genetika   MeSH
• lidé MeSH
• messenger RNA analýza   MeSH
• nádory prsu genetika   MeSH
• receptory pro estrogeny biosyntéza   genetika   MeSH
• stanovení celkové genové exprese MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH