Akutní lymfoblastická leukemie dospělých (ALL) je agresivní lymfoproliferativní onemocnění, které je v dospělém věku poměrně vzácné. Filadelfský (Ph) chromosom bývá nalézán přibližně u čtvrtiny nemocných. Transkript vzniklého fúzního genu BCR-ABL lze úspěšně zablokovat pomocí tyrosinkinázových inhibitorů (TKI). V případě relapsu, rezistence, nesnášenlivosti léčby nebo vzniku mutace BCR-ABL je nutné použít jiný TKI. Ponatinib je nový syntetický perorální TKI třetí generace cíleně vytvořený k inhibici všech klinicky významných mutací genu BCR-ABL, včetně T315I. Vstřebávání, metabolismus ani vylučování nejsou zásadně ovlivněny žádnými faktory. Ve standardní dávce 45 mg 1x denně bylo v klinických studiích dosaženo léčebné odpovědi u významného počtu výrazně předléčených pacientů s Ph+ ALL rezistentních vůči předchozí léčbě nebo ji nesnášejících a u naprosté většiny nemocných s nově diagnostikovanou Ph+ ALL. Mezi zásadní nežádoucí účinky patří trombocytopenie, vyrážka, elevace lipázy, pankreatitida a cévní okluze. Ponatinib je indikován u pacientů s Ph+ ALL při rezistenci vůči dasatinibu nebo jeho nesnášenlivosti, pokud pro ně není vhodná léčba imatinibem, a u nemocných s průkazem mutace T315I.

Adult acute lymphoblastic leukaemia (ALL) represents a rare aggressive precursor lymphoid neoplasm. Philadelphia (Ph) chromosome is found in approximately one fourth of the patients. BCR-ABL fusion gene transcript can be blocked by tyrosine kinase inhibitors (TKIs). In patients with a relapse, resistance, intolerance or with a BCR-ABL mutation a TKI switch is necessary. Ponatinib is a novel synthetic oral third generation TKI specifically designed to inhibit all clinically relevant BCR-ABL mutations including T315I. Its absorption, metabolism and excretion are not influenced by any factors. Clinical trials have shown the standard daily dose of 45mg to be significantly efficient in heavily pretreated patients with Ph+ ALL resistant or intolerant to previous treatment and in the vast majority of patients with a newly diagnosed Ph+ ALL. The most clinically important adverse events comprise thrombocytopenia, skin rash, increased lipase, pancreatitis and vascular occlusion. Ponatinib is indicated in Ph+ ALL patients resistant or intolerant to dasatinib in case imatinib is not applicable, and in patients with T315I mutation.

• Klíčová slova
• ponatinib,
• MeSH
• akutní lymfatická leukemie * farmakoterapie   MeSH
• akutní nemoc * MeSH
• bcr-abl fúzové proteiny antagonisté a inhibitory   MeSH
• dospělí MeSH
• imidazoly terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas * aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   metabolismus   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze I jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• pyridaziny terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• věkové faktory MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• hodnotící studie MeSH

Ačkoliv byly v léčbě chronické myeloidní leukemie (CML) zaznamenány velké pokroky díky tyrosinkinázovým inhibitorům (TKI), část pacientů zůstává na léčbu první linie rezistentní nebo tuto léčbu netoleruje. Po imatinibu byly objeveny nilotinib, dasatinib a bosutinib, které reprezentují druhou generaci TKI. Jednou z příčin rozvoje rezistence na TKI je přítomnost mutací v kinázové doméně BCR‑ABL. Nejvíce problematickou mutaci představuje mutace T315I, jejíž nositelé jsou rezistentní na všechny TKI druhé generace. S cílem překonat tuto mutaci byl vyvinut ponatinib jako zástupce třetí generace TKI. Ponatinib byl rovněž hodnocen ve studii EPIC v první linii léčby CML (ponatinib vs. imatinib). V této studii byl však zjištěn velký počet závažných cévních komplikací a tato skutečnost vedla k předčasnému zastavení studie.

Although we have seen a great progress in the treatment of chronic myeloid leukemia (CML) thanks to the tyrosine kinase inhibitors (TKI), some patients are resistant or intolerant to the first line therapy. After imatinib, nilotinib, dasatinib, and bosutinib were developed as representatives of the 2nd generation TKIs. One reason for the development of resistance to TKI is the presence of mutations in the BCR‑ABL kinase domain. The most resistant mutation is T315I, which is insensitive to all 2nd generation TKIs. In order to overcome this mutation, ponatinib (3nd line inhibitor) was developed. Ponatinib was also evaluated in the EPIC study as a first line treatment of CML (ponatinib vs. imatinib). In this study, large number of serious vascular adverse events was recorded, leading to the premature cessation of the study

• Klíčová slova
• studie PACE, studie EPIC, ponatinib,
• MeSH
• akutní lymfatická leukemie farmakoterapie   MeSH
• antitumorózní látky škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• bcr-abl fúzové proteiny genetika   MeSH
• chemorezistence účinky léků   MeSH
• chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie   MeSH
• imidazoly farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas * farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• pyridaziny farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

x

x

• Klíčová slova
• ponatinib,
• MeSH
• akutní lymfatická leukemie farmakoterapie   MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• bcr-abl fúzové proteiny MeSH
• chemorezistence MeSH
• chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie   MeSH
• dospělí MeSH
• farmakologické účinky - molekulární mechanismy MeSH
• filadelfský chromozom MeSH
• imatinib mesylát analogy a deriváty   MeSH
• imidazoly aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas * aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze I jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mutace MeSH
• nemoci cév chemicky indukované   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• pyridaziny aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• translokace genetická MeSH
• tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• hodnotící studie MeSH

• Klíčová slova
• ponatinib,
• MeSH
• akcelerovaná fáze myeloidní leukemie farmakoterapie   MeSH
• akutní lymfatická leukemie farmakoterapie   MeSH
• analýza přežití MeSH
• bcr-abl fúzové proteiny * antagonisté a inhibitory   MeSH
• chemorezistence MeSH
• chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie   MeSH
• cytogenetika MeSH
• filadelfský chromozom * MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• homologní transplantace MeSH
• inhibitory proteinkinas * aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• lidé MeSH
• prognóza MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• ponatinib,
• MeSH
• bcr-abl fúzové proteiny * antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• chemorezistence * MeSH
• chronická fáze myeloidní leukemie * farmakoterapie   MeSH
• dospělí MeSH
• inhibitory proteinkinas * terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze I jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• hodnotící studie MeSH

• Publikační typ
• zprávy MeSH

Ponatinib is a tyrosine kinase inhibitor (TKI) directed against BCR-ABL1 which is successfully used in patients with BCR-ABL1T315I+ chronic myeloid leukemia (CML). However, BCR-ABL1 compound mutations may develop during therapy in these patients and may lead to drug resistance. Asciminib is a novel drug capable of targeting most BCR-ABL1 mutant-forms, including BCR-ABL1T315I, but remains ineffective against most BCR-ABL1T315I+ compound mutation-bearing sub-clones. We demonstrate that asciminib synergizes with ponatinib in inducing growth-arrest and apoptosis in patient-derived CML cell lines and murine Ba/F3 cells harboring BCR-ABL1T315I or T315I-including compound mutations. Asciminib and ponatinib also produced cooperative effects on CRKL phosphorylation in BCR-ABL1-transformed cells. The growth-inhibitory effects of the drug combination 'asciminib+ponatinib' was further enhanced by hydroxyurea (HU), a drug which has lately been described to suppresses the proliferation of BCR-ABL1T315I+ CML cells. Cooperative drug effects were also observed in patient-derived CML cells. Most importantly, we were able to show that the combinations 'asciminib+ponatinib' and 'asciminib+ponatinib+HU' produce synergistic apoptosis-inducing effects in CD34+/CD38- CML stem cells obtained from patients with chronic phase CML or BCR-ABL1T315I+ CML blast phase. Together, asciminib, ponatinib and HU synergize in producing anti-leukemic effects in multi-resistant CML cells, including cells harboring T315I+ BCR-ABL1 compound mutations and CML stem cells. The clinical efficacy of this TKI combination needs to be evaluated within the frame of upcoming clinical trials.

• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• Klíčová slova
• Ponatinib, studie PACE,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• antitumorózní látky MeSH
• chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie   terapie   MeSH
• imidazoly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• lidé MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• pyridaziny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• senioři MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
• transplantace kmenových buněk škodlivé účinky   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• MeSH
• antitumorózní látky * aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• chronická myeloidní leukemie farmakoterapie   MeSH
• konsensus MeSH
• lidé MeSH
• management nemoci MeSH
• mutace MeSH
• transplantace hematopoetických kmenových buněk MeSH
• tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH