Anti-apoptotic mechanisms contribute to the development of cancer and the resistance of cancer cells to antitumor therapies. This review focuses on the progress towards clinical application of therapies that directly modulate the apoptosis pathways. RECENT FINDINGS: A growing understanding of the mechanisms that control apoptosis has generated a number of strategies for modulating apoptotic pathways, including activation of death receptors and neutralization of anti-apoptotic proteins. Striking antitumor efficacy has been achieved in preclinical cancer models. To date, early-phase testing has not yet established the clinical utility of these strategies. SUMMARY: There is every reason to be optimistic that the wealth of knowledge about the molecular controls of apoptosis will eventually be translated into new clinical therapies for cancer. It is likely that the optimum utility of these pro-apoptotic therapies will be in combination with other treatment modalities, and careful patient selection will be necessary.

• MeSH
• apoptóza MeSH
• biologické modely MeSH
• lidé MeSH
• nádorový supresorový protein p53 antagonisté a inhibitory   MeSH
• nádory metabolismus   terapie   MeSH
• proteiny regulující apoptózu antagonisté a inhibitory   MeSH
• protinádorové látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny c-bcl-2 antagonisté a inhibitory   MeSH
• receptory domény smrti antagonisté a inhibitory   MeSH
• signální transdukce MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

The majority of the human genome encodes RNAs that do not code for proteins. These non-coding RNAs (ncRNAs) affect normal expression of the genes, including oncogenes and tumour suppressive genes, which make them a new class of targets for drug development in cancer. Although microRNAs (miRNAs) are the most studied regulatory ncRNAs to date, and miRNA-targeted therapeutics have already reached clinical development, including the mimics of the tumour suppressive miRNAs miR-34 and miR-16, which reached phase I clinical trials for the treatment of liver cancer and mesothelioma, the importance of long non-coding RNAs (lncRNAs) is increasingly being recognised. Here, we describe obstacles and advances in the development of ncRNA therapeutics and provide the comprehensive overview of the ncRNA chemistry and delivery technologies. Furthermore, we summarise recent knowledge on the biological functions of miRNAs and their involvement in carcinogenesis, and discuss the strategies of their therapeutic manipulation in cancer. We review also the emerging insights into the role of lncRNAs and their potential as targets for novel treatment paradigms. Finally, we provide the up-to-date summary of clinical trials involving miRNAs and future directions in the development of ncRNA therapeutics.

• MeSH
• cílená molekulární terapie metody   trendy   MeSH
• lidé MeSH
• mikro RNA genetika   MeSH
• modely genetické MeSH
• nádory farmakoterapie   genetika   MeSH
• nekódující RNA genetika   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů účinky léků   MeSH
• RNA dlouhá nekódující genetika   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

Jednou ze strategií v léčbě onkologických onemocnění je použití monoklonálních protilátek. Výhodou této léčby je zaměření na cílovou strukturu a tím zamezení poškození zdravé okolní tkáně. Terapeutické užití protilátek bylo podmíněno snížením jejich imunogenicity, což umožnila konstrukce humanizovaných protilátek. Krátký přehledový článek rovněž přináší popis struktury a funkce imunoglobulinů, jako i mechanizmů cytotoxického účinku monoklonálních protilátek. Současná onkologie využívá jak nekonjugované protilátky zaměřené proti cílovému proteinu (např. rituximab, trastuzumab, bevacizumab jako součást rutinní terapeutické praxe), tak i konjugované systémy, z nichž některé již byly úspěšně vyzkoušeny v klinických studiích (imunokonjugát BR96-doxorubicin, anti-disialogangliosid GD2/IL-2), jiné jsou předmětem výzkumu. Protilátky lze dále konjugovat s efektorovými složkami (např. toxiny, cytokiny, cytostatiky, radionuklidy) a použít je jako transportní systém k cílové buňce.

One of the strategies in the treatment on oncological disease is the use of monoclonal antibodies. The advantage of this therapy is arraying against a target structure thus avoiding the harm to healthy surrounding tissues. Therapeutic use of antibodies is conditioned by the decrease of their immunogenicity, which was allowed by a construction of humanised antibodies. Short review article brings also a description of structure and function of immunoglobulins and also mechanisms cytotoxic action of monoclonal antibodies. Contemporary oncology uses either unconjugated antibodies against target protein (e. g. rituximab, trastuzumab, bavacizumab as a part of routine practice), or conjugated systems, of which some were already tested successfully in clinical studies (BR96-doxorubicine immunoconjugate, anti-disialogangliosid GD2/IL-2), others are under investigation. Antibodies can be conjugated further with effector compounds (e. g. toxins, cytokines, cytostatics, radionuclides) and can be used as a transport system to target cell.

• MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• imunokonjugáty terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie metody   využití   MeSH
• imunotoxiny terapeutické užití   MeSH
• lékové transportní systémy MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• nádory terapie   MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• kritický stav terapie   MeSH
• terapeutická hypotermie metody   trendy   využití   MeSH
• Publikační typ
• sborníky MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• urgentní lékařství

Přežití a kvalita života nemocných po kardiopulmonální resuscitaci jsou do značné míry ovlivněny postischemickým postižením mozku, které je dáno jak samotnou hypoxií během oběhové zástavy, tak patologickými ději spojenými s reperfuzí. Zatím jediným způsobem, který snižuje rozsah mozkového postižení u nemocných po oběhové zástavě je terapeutická hypotermie. Pokles tělesné teploty vede ke snížení metabolických nároků tkání a omezení patologických procesů navozených reperfuzí. Snížení tělesné teploty na 32–34 ºC po dobu 12–24 hodin příznivě ovlivňuje rozsah neurologického poškození a střednědobou mortalitu nemocných po srdeční zástavě. Mezi nejefektivnější způsoby snížení tělesné teploty patří zevní chlazení a infuze ledových roztoků. Vzhledem k prokazatelné účinnosti, jednoduchosti a bezpečnosti, by použití léčebné hypotermie mělo být zvažováno u všech nemocných po srdeční zástavě s přetrvávající závažnou poruchou vědomí.

The survival and the quality of life in patients surviving cardiac arrest are markedly limited by postischemic encephalopathy that results from anoxia and reperfusion injury. The extent of brain damage can be diminished by therapeutic hypothermia that leads to the decrease of metabolism and suppression of pathogenetic mechanisms related to reperfusion injury. The decrease of body temperature to 32–34º for 12–24 hours can improve neurologic finding and mortality in patients after cardiac arrest. The most effective ways of decreasing body temperature are external cooling and infusion of iced fluids. Because of its efficacy, simplicity and safety, the use of therapeutic hypothermia should be considered in all patients after cardiac arrest with persisting comatose state.

• MeSH
• dospělí MeSH
• kardiopulmonální resuscitace metody   škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• mozková hypoxie a ischemie patologie   terapie   MeSH
• náhlá srdeční smrt patologie   MeSH
• přežití MeSH
• prognóza MeSH
• terapeutická hypotermie metody   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Léčebný protokol invazivního meningokokového onemocnění (IMO) je určen pro nemocniční léčbu na infekčních odděleních, dětských odděleních, JIP a lůžkových ARO. Léčení těžkých forem je vhodné provádět ve specializovaných centrech, v nichž je dostupný kompletní diagnostický a léčebný servis. Včasné zahájení léčby je zásadní podmínkou dosažení příznivého klinického výsledku. Oddalování zahájení léčebných postupů do doby přijetí na specializované oddělení je závažnou chybou. Protokol vznikl v návaznosti na léčebný standard IMO pro přednemocniční neodkladnou péči publikovaný v roce 2002. Léčebný protokol je uveden charakteristikou klinického obrazu a rozdělením IMO podle klinických forem. Následuje popis iniciální resuscitace dospělých i dětí. Podrobně jsou popsané způsoby diagnostiky, která probíhá paralelně s iniciální resuscitací. Při posouzení celkového stavu se hodnotí i příznaky, které svědčí pro závažný průběh onemocnění. Jejich přítomnost předurčuje nemocného k léčbě na JIP nebo ARO. Prioritou je antibiotická léčba, která musí být zahájena do 30 minut po vyslovení podezření na IMO. Následuje přehled monitorovaných parametrů s uvedením cílových hodnot hemodynamických parametrů. Kromě objemové léčby jsou uvedeny i možnosti farmakologické podpory oběhu, indikace umělé plicní ventilace, indikace kortikosteroidní léčby, možnosti léčby hemokoagulační poruchy, léčba nitrolebeční hypertenze a přehled doplňkové léčby.

The Therapeutic protocol of invasive meningococcal disease (IMD) is intended for hospital treatment at departments of infectious diseases, pediatrie departments, intensive care units and eritical care units of departments of anaesthesiology, resuscitation and intensive care. Therapy of severe forms of IMD should be carried out in speciál centers with complete diagnostic and therapeutic servis available. Timely initiati-on of therapy is a basic condition for a favorable outcome. Delayed therapy till the moment of admission in a speciál center is a big mistake. This protocol was developed in extention of the IMD therapeutic protocol for urgent prehospital care published in 2002. In the introduction of the therapeutic protocol there are described characteristics of the clinical picture and IMD is classified according to its clinical forms. The initial resuscitation of adult and paediatric patients fol-lows. Diagnostic procedures protocol is realized in parallel with initial resuscitation. During assessment of the patienťs generál condition it is necessary to evaluate signs typical for severe forms of IMD. Their presence is an indication for admission of the patient to the intensive or eritical care unit. Antibiotic therapy introduced within 30 minutes from the first suspicion of IMD represents the basic priority. A review of hemodynamic parameters under monitoring follows with their target values. In addition to volume therapy, possibilities of catecholamin circulatory support, indications for ventilátory support, corticosteroid therapy, possibilities of therapy of emocoagulation disorders, therapy of intraeranial hypertension and additional therapeutic procedures are included.

• MeSH
• algoritmy MeSH
• diagnostické techniky a postupy MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• meningitida diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• péče o pacienty v kritickém stavu MeSH
• příznaky a symptomy MeSH
• resuscitace MeSH
• terapie MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) is a severe liver disorder characterized by triglyceride accumulation, severe inflammation, and fibrosis. With the recent increase in prevalence, NASH is now the leading cause of liver transplant, with no approved therapeutics available. Although the exact molecular mechanism of NASH progression is not well understood, a widely held hypothesis is that fat accumulation is the primary driver of the disease. Therefore, diacylglycerol O-acyltransferase 2 (DGAT2), a key enzyme in triglyceride synthesis, has been explored as a NASH target. RNAi-based therapeutics is revolutionizing the treatment of liver diseases, with recent chemical advances supporting long-term gene silencing with single subcutaneous administration. Here, we identified a hyper-functional, fully chemically stabilized GalNAc-conjugated small interfering RNA (siRNA) targeting DGAT2 (Dgat2-1473) that, upon injection, elicits up to 3 months of DGAT2 silencing (>80%-90%, p < 0.0001) in wild-type and NSG-PiZ "humanized" mice. Using an obesity-driven mouse model of NASH (ob/ob-GAN), Dgat2-1473 administration prevents and reverses triglyceride accumulation (>85%, p < 0.0001) without increased accumulation of diglycerides, resulting in significant improvement of the fatty liver phenotype. However, surprisingly, the reduction in liver fat did not translate into a similar impact on inflammation and fibrosis. Thus, while Dgat2-1473 is a practical, long-lasting silencing agent for potential therapeutic attenuation of liver steatosis, combinatorial targeting of a second pathway may be necessary for therapeutic efficacy against NASH.

• MeSH
• diacylglycerol-O-acyltransferasa genetika   metabolismus   MeSH
• fibróza MeSH
• játra metabolismus   MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myši inbrední C57BL MeSH
• myši obézní MeSH
• myši MeSH
• nealkoholová steatóza jater * farmakoterapie   terapie   MeSH
• obezita genetika   terapie   MeSH
• terapie založená na RNAi MeSH
• triglyceridy metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• zánět metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

The trafficking dynamics of uromodulin (UMOD), the most abundant protein in human urine, play a critical role in the pathogenesis of kidney disease. Monoallelic mutations in the UMOD gene cause autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease (ADTKD-UMOD), an incurable genetic disorder that leads to kidney failure. The disease is caused by the intracellular entrapment of mutant UMOD in kidney epithelial cells, but the precise mechanisms mediating disrupted UMOD trafficking remain elusive. Here, we report that transmembrane Emp24 protein transport domain-containing (TMED) cargo receptors TMED2, TMED9, and TMED10 bind UMOD and regulate its trafficking along the secretory pathway. Pharmacological targeting of TMEDs in cells, in human kidney organoids derived from patients with ADTKD-UMOD, and in mutant-UMOD-knockin mice reduced intracellular accumulation of mutant UMOD and restored trafficking and localization of UMOD to the apical plasma membrane. In vivo, the TMED-targeted small molecule also mitigated ER stress and markers of kidney damage and fibrosis. Our work reveals TMED-targeting small molecules as a promising therapeutic strategy for kidney proteinopathies.

• MeSH
• lidé MeSH
• membránové glykoproteiny metabolismus   genetika   MeSH
• mutace MeSH
• myši MeSH
• transport proteinů * MeSH
• uromodulin * metabolismus   genetika   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• MeSH
• imunoterapie MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• nehodgkinský lymfom diagnóza   klasifikace   terapie   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• radioterapie MeSH
• recidiva farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Inhibition of aspartic cathepsin D-like peptidases (APDs) has been often discussed as an antiparasite intervention strategy. APDs have been considered as virulence factors of Trypanosoma cruzi and Leishmania spp., and have been demonstrated to have important roles in protein trafficking mechanisms of apicomplexan parasites. APDs also initiate blood digestion as components of multienzyme proteolytic complexes in malaria, platyhelminths, nematodes, and ticks. Increasing DNA and RNA sequencing data indicate that parasites express multiple APD isoenzymes of various functions that can now be specifically evaluated using new functional-genomic and biochemical tools, from which we can further assess the potential of APDs as targets for novel effective intervention strategies against parasitic diseases that still pose an alarming threat to mankind.

• MeSH
• antiparazitární látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory enzymů farmakologie   MeSH
• lékové transportní systémy * MeSH
• parazitární nemoci farmakoterapie   enzymologie   MeSH
• paraziti enzymologie   MeSH
• proteasy metabolismus   MeSH
• transport proteinů genetika   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH