Autoimunitní hemolytická anemie (AIHA) se vyskytuje u 5–11 % pacientů s chronickou lymfocytární leukemií (CLL). Akalabrutinib je selektivní kovalentní inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy (BTKi), který je schválen pro léčbu CLL s mutací TP53 nebo del(17p) a v indikaci relabované/refrakterní CLL. Tato kazuistika popisuje léčbu časně relabující CLL s nutností léčby AIHA po kortikoterapii a imunochemoterapii, u které byl aplikován akalabrutinib. Na léčbě akalabrutinibem bylo dosaženo parciální remise CLL a AIHA se dostala pod kontrolu. Dávky kortikosteroidů bylo možné snížit a vysadit jeden měsíc od nasazení akalabrutinibu. V průběhu léčby akalabrutinibem nedošlo k reaktivaci AIHA. Kazuistika potvrzuje účinné a bezpečné podání akalabrutinibu u relabované aktivní CLL s AIHA, u které bylo nutné zahájit léčbu.

Autoimmune hemolytic anemia (AIHA) occurs in 5–11% of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Acalabrutinib is a selective, covalent Bruton tyrosinekinase inhibitor (BTKi) approved for the treatment of CLL with TP53 mutation or del(17p) and in relapsed/refractory CLL. This case report describes early relapsing CLL with treatment-emergent AIHA after steroids and immunochemotherapy that subsequently received acalabrutinib. The patient achieved a partial remission of CLL on acalabrutinib with controlled AIHA. Steroids were tapered off one month after the initiation of acalabrutinib as AIHA improved. No AIHA flare was documented on acalabrutinib. This case report confirms effective and safe application of acalabrutinib in a relapsed active CLL with treatment-emergent AIHA.

• Klíčová slova
• inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy, ibrutinib, akalabrutinib,
• MeSH
• autoimunitní hemolytická anemie farmakoterapie   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• Klíčová slova
• akalabrutinib - inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy,
• MeSH
• adenin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   MeSH
• analýza přežití MeSH
• benzamidy aplikace a dávkování   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv epidemiologie   etiologie   MeSH
• piperidiny aplikace a dávkování   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• pyraziny aplikace a dávkování   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• novinové články MeSH

Inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy (BTKi) jsou malé molekuly zasahující do signální dráhy B-buněčného receptoru s prokázaným anti-tumorózním účinkem u chronické lymfocytární leukemie. Od schválení ibrutinibu v roce 2014 společně s ostatními cílenými léky již téměř zcela nahradily standardní chemoterapeutické režimy v relapsu onemocnění a u skupiny pacientů s prokázanou aberací TP53 jsou preferovány i v první léčebné linii. Kromě ibrutinibu je v běžné praxi v ČR nyní dostupný i preparát z druhé generace BTKi, akalabrutinib, který disponuje především nižším rizikem kardiálních nežádoucích účinků. Řada dalších přípravků ze třetí generace je ve fázi klinických studií, z nichž zejména studie s nekovalentním BTKi, pirtobrutinibem, probíhají aktuálně i v ČR. Do popředí se dostává i otázka kombinované terapie, především s inhibitorem BCL-2, venetoklaxem, která při přijatelné toxicitě nabízí dosažení hlubokých dlouhotrvajících remisí, a to i u pacientů s prognosticky nepříznivými znaky. Mezi nevyřešenými tématy zůstává např. získaná rezistence na BTKi, jejich vliv na imunitní systém, či využití u pacientů s Richterovou transformací. Tento článek nabízí přehled dosavadních poznatků o BTKi s důrazem na jejich využití v klinické praxi.

Bruton's tyrosine kinase inhibitors (BTKi) are small molecules that interfere with the B-cell receptor signaling pathway and have an anti-tumor effect in chronic lymphocytic leukemia. Since the approval of ibrutinib in 2014, together with other targeted drugs, they have almost completely replaced standard chemotherapy regimens in relapsed disease and in the group of patients with proven TP53 aberrations are also preferred in the first-line setting. In addition to ibrutinib, a second-generation BTKi with a lower risk of cardiac adverse events, acalabrutinib, is now available in the Czech Republic. A number of other third-generation agents are in clinical trials, of which studies with the non-covalent BTKi, pirtobrutinib, are currently ongoing in the Czech Republic too. Combination therapy, especially with the BCL-2 inhibitor, venetoclax, offering the possibility of achieving deep, long-lasting remissions with acceptable toxicity, even in patients with prognostically unfavourable features, has also come to the fore. Unresolved issues include acquired resistance to BTKi, their impact on the immune system, and their use in patients with Richter's transformation. This article provides an overview of the current knowledge on BTKi with an emphasis on their use in clinical practice.

• Klíčová slova
• inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy, ibrutinib, akalabrutinib,
• MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Léčba chronické lymfocytární leukemie (CLL) se díky inhibitorům signálních drah stává výrazně efektivnější. Přestože řada pacientů dosahuje excelentní léčebné odpovědi, cílení nových léků na maligní buňku není absolutní, a proto se setkáváme s celou řadou jejich vedlejších účinků. Se zavedením inhibitorů Brutonovy tyrozinkinázy (BTKi) první generace vzrostly obavy z rizika kardiovasku­lárních (KV) nežádoucích účinků, včetně fibrilace síní (FS), arteriální hypertenze (HN) a srdečního selhání. U BTKi druhé a třetí generace jsou KV rizika nižší, ovšem údaje jsou limitovány kratším časem pozorování. Ukazuje se, že léčba některými BTKi může u rizikových pacientů průběh kardiovaskulárního onemocnění zhoršit, a proto je nezbytné před zahájením cílené léčby vyhodnotit jednotlivá rizika u každého pacienta, včetně anamnézy KV onemocnění, rizikových faktorů pro jejich vznik, elektrokardiogramu (EKG), případně echokardiografického vyšetření. U pacientů s vysokým KV rizikem a zvažovanou léčbou BTKi je vhodná multidisciplinární konzultace s upřednostněním selektivnějších BTKi druhé generace, jakými jsou akalabrutinib a zanubrutinib. Pacienti se srdečním selháním v anamnéze by obecně neměli léčbu BTKi podstoupit. Pacienti s anamnézou komorových arytmií by neměli být léčeni ibrutinibem, u léčby BTKi dalších generací není riziko komplikací spolehlivě známo. Pacienti léčení BTKi by měli být pravidelně sledováni stran rozvoje eventuálních KV komplikací, jako jsou srdeční selhání, arytmie nebo HN. Pro komplexní pohled jsou do přehledu nežádoucích kardiovaskulárních účinků zahrnuty všechny skupiny nejčastěji používaných inhibitorů signálních drah.

Treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL) is becoming more targeted and effective due to signaling pathway inhibitors. Although many patients achieve excellent treatment responses, targeting the malignant cell is not absolute and a variety of side effects are encountered. With the introduction of the first-generation Bruton's tyrosine kinase inhibitors (BTKi), there has been increasing concern about the risk of cardiovascular (CV) side effects, including atrial fibrillation (AF), hypertension (HTN) and heart failure. With second and third generation BTKi, CV risks are lower, but data are limited by shorter observation. It has been shown that treatment with some BTKi may worsen the course of CV disease in at-risk patients, and therefore it is essential to evaluate the individual risks in each patient, including CV disease history, risk factors and electrocardiogram (ECG) before starting targeted therapy. In patients at high CV risk and being considered for BTKi therapy, multidisciplinary consultation is appropriate, with preference for more selective BTKi, including acalabrutinib and zanubrutinib. Patients with a history of heart failure should generally avoid BTKi therapy. Patients with a history of ventricular arrhythmias should not be treated with ibrutinib; the risk of complications with next-generation BTKi therapy is not reliably known. Patients treated with BTKi should be regularly monitored for the development of potential CV complications such as heart failure, arrhythmias or hypertension. For a comprehensive view, all groups of the most commonly used signaling pathway inhibitors are included in the review of adverse cardiovascular effects.

• Klíčová slova
• ibrutinib, akalabrutinib,
• MeSH
• antitumorózní látky klasifikace   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   MeSH
• kardiotoxicita * patofyziologie   prevence a kontrola   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• proteinkinasa BTK antagonisté a inhibitory   MeSH
• rizikové faktory kardiovaskulárních chorob MeSH
• signální transdukce účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• akalabrutinib,
• MeSH
• antitumorózní látky aplikace a dávkování   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• kongresy jako téma MeSH
• lidé MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• zprávy MeSH

Pro terapii chronické lymfocytární leukemie (CLL) bylo v posledních desetiletích schváleno několik nových léčiv, která s sebou přinesla významné zlepšení léčebných výsledků. Léčba těmito novými látkami by optimálně měla být nabídnuta všem pacientům s CLL. Při rozhodování o výběru konkrétní molekuly je vhodné zohlednit faktory, mezi něž patří linie léčby, věk a komorbidity pacienta, prognostické a prediktivní faktory, nežádoucí účinky terapie a preference pacienta. Cílem je individuálně zvolit takový lék, který bude pro daného pacienta nejvhodnější z hlediska účinnosti i bezpečnosti.

For the treatment of chronic lymphocytic leukaemia (CLL), several new molecules have been approved in the last decades, bringing with them markedly increased efficacy. Treatment with these new molecules should optimally be offered to all CLL patients. When deciding on the selection of a particular molecule, several factors should be considered including the line of therapy, patient age and comorbidities, prognostic and predictive factors, adverse effects of therapy, and patient preferences. The aim is to individually choose the drug that is most appropriate for the patient in terms of efficacy and safety.

• Klíčová slova
• venetoklax, Ibrutinib, akalabrutinib,
• MeSH
• antitumorózní látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   MeSH
• komorbidita MeSH
• lidé MeSH
• věkové faktory MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• venetoklax, Akalabrutinib, ibrutinib, FLUDARABIN,
• MeSH
• bendamustin hydrochlorid MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   MeSH
• cyklofosfamid MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky MeSH
• piperidiny MeSH
• proteinkinasa BTK antagonisté a inhibitory   MeSH
• rituximab MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• venetoklax, Akalabrutinib, ibrutinib, FLUDARABIN,
• MeSH
• bendamustin hydrochlorid MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   MeSH
• cyklofosfamid MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky MeSH
• piperidiny MeSH
• proteinkinasa BTK antagonisté a inhibitory   MeSH
• rituximab MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Inhibitory Brutonovy kinázy (BTKi) jsou první skupinou cílených léčiv, která výrazně zlepšila prognózu i kvalitu života nemocných s chronickou lymfocytární leukemií (CLL). Specifické nežádoucí účinky BTKi, zejména kardiovaskulární (KV) a krvácivé, však mohou limitovat jejich dlouhodobé užívání. Ibrutinib, BTKi první generace, byl pro nežádoucí účinky přerušen až u 26 % pacientů léčených v rámci klinických studií. I z těchto důvodů pokračují snahy o vývoj dalších generací BTKi, které by měly bezpečnější profil při zachovaném protinádorovém účinku. Patří mezi ně kovalentně se vázající BTKi akalabrutinib a zanubrutinib a reverzibilní, nekovalentní BTK inhibitory pirtobrutinib a nemtabrutinib. V České republice je v současnosti z veřejného zdravotního pojištění hrazen akalabrutinib. V rámci prevence KV komplikací je zásadní stanovení KV rizika u konkrétního pacienta; pro tyto potřeby lze využít jednoduché skórovací systémy typu Framinghamského skóre nebo tabulky SCORE. U nemocných s vysokým KV rizikem je doporučována léčba BTKi 2. generace nebo léky ze skupiny bcl-2 inhibitorů, případně inhibitorů fosfatidylinositol-3-kinázy. Pokud dojde k rozvoji fibrilace síní nebo srdečního selhání, je nezbytná spolupráce s kardiologem. Riziko závažného krvácení je, na rozdíl od KV komplikací, podobné u obou dostupných preparátů (2–9 % u ibrutinibu vs. 2–5 % u akalabrutinibu). V prevenci klinicky manifestního krvácení je zásadní přerušení léčby BTKi s dostatečným předstihem před každým invazivním výkonem a znovuzahájení terapie až ve chvíli, kdy je riziko krvácení již minimální. Důležitým faktorem pro snížení rizika rozvoje jakékoli komplikace je znalost stávající medikace pacienta a potenciálních lékových interakcí s BTKi. Tato práce shrnuje mechanizmus vniku kardiovaskulárních a krvácivých komplikací, jejich incidenci ve vybraných klinických studiích a doporučení pro prevenci a léčbu těchto nežádoucích účinků v běžné klinické praxi.

Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitors have altered the treatment landscape of chronic lymphocytic leukaemia (CLL). These highly eff ective drugs improve not only the prognosis but also the quality of life of CLL patients. Long-term BTK inhibitor treatment can be limited by specifi c adverse events (AEs) such as cardiovascular (CV) complications or bleeding. Ibrutinib, the fi rst-in-class BTK inhibitor, was discontinued in up to 26% of patients in clinical trials due to AEs. Therefore, there are continuing eff orts to develop BTK inhibitors with the same eff ectivity but better safety profi le, such as covalent BTKi acalabrutinib and zanubrutinib and non-covalent BTKi pirtobrutinib and nemtabrutinib. The pre-treatment workup for all patients should include CV risk level assessment using scoring systems, e. g., Framingham risk score or SCORE. In patients with high CV risk levels, next-generation BTK inhibitors or other targeted drugs (venetoclax or idelalisib) are generally preferred over ibrutinib. Patients who experience CV toxicity, particularly atrial fi brillation or heart failure, should be consulted with a cardiologist to defi ne the best treatment algorithm. In contrast to CV toxicity, the risk of major bleeding events is equal for both ibrutinib and acalabrutinib (2–9% vs. 2–5%) based on data from clinical trials. Regarding prevention of bleeding events, BTK inhibitor treatment should be appropriately held prior to any invasive procedure and cannot be restarted until the risk of bleeding is minimal. Good knowledge of the patient’s current medication and potential interactions is crucial in the prevention of any adverse event. This review describes the mechanisms of pathogenesis of cardiovascular complications and bleeding in BTK inhibitor-treated patients. It summarises their incidence in selected clinical trials and provides recommendations for managing these AEs in clinical practice.

• MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   komplikace   MeSH
• fibrilace síní chemicky indukované   prevence a kontrola   MeSH
• hypertenze chemicky indukované   farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• krvácení * chemicky indukované   farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• proteinkinasa BTK antagonisté a inhibitory   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• srdeční selhání chemicky indukované   prevence a kontrola   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Východiska: Waldenströmova makroglobulinemie (WM) je lymfoplazmocytární lymfom produkující monoklonální imunoglobulin typu IgM. Incidence této nemoci je nízká (0,4/100 000), takže tuto chorobu lze považovat za tzv. nemoc-sirotka. To znamená, že nové léky jsou testovány a registrovány většinou pro častější diagnózy, než je WM. Cíl: V tomto textu shrnujeme informace o účinnosti nových léků pro WM. Výsledky: Z klasických chemoterapeutik se nyní za nejúčinnější lék v kombinaci s rituximabem považuje bendamustin, který dosahuje dlouhodobější léčebné odpovědi než cyklofosfamid s rituximabem a dexametazonem. Mnoho léků používaných pro léčbu mnohočetného myelomu (MM), má dobrou účinnost také u WM. Bortezomib je vysoce účinný, ale neurotoxicita tohoto léku u WM je vyšší než u MM. Novější léky ze skupiny inhibitorů proteazomu, ixazomib a karfilzomib, s nižší neurotoxicitou jsou lépe tolerovány u WM, jak bylo prokázáno v několika studiích. Nové typy antiCD20 monoklonálních protilátek jsou přínosem obzvláště v případech intolerance rituximabu. Pět našich pacientů netolerujících rituximab ukončilo léčbu kombinací bendamustinu a obinutuzumabu. Všichni pacienti léčení touto kombinací dosáhli hlubší léčebné odpovědi po obinutuzumabu a bendamustinu, než bylo dosaženo v přechozích léčebných liniích. Registrace prvního perorálního inhibitoru Brutonovy tyrozinkinázy (BTK) ibrutinibu pro monoterapii či kombinaci s rituximabem rozšířilo léčebné možnosti u pacientů refrakterních k iniciální léčbě. Nové léky ze skupiny inhibitorů BTK (akalabrutinib, zanubrutinib, vekabrutinib) byly již u této nemoci testovány a ukázalo se, že mají nižší toxicitu při srovnatelném léčebném účinku. Kardiální komplikace typu fibrilace síní byly méně časté. A nově je testován také BCL2 inhibitor venetoklax. Závěr: Nová antiCD20 protilátka (obinutuzumab) je přínosem pro pacienty s WM s intolerancí rituximabu stejně jako bendamustin a nové inhibitory proteazomu (ixazomib a karfilzomib) nebo nové inhibitory BTK s nižší toxicitou. Mnoho z výše zmíněných léků nemá oficiální registraci pro WM a lze je podat pouze se souhlasem plátce zdravotní péče, proto tento text přináší důkazy o jejich účinnosti.

Background: Waldenström macroglobulinemia (WM) is a lymphoplasmocytic lymphoma with immunoglobulin M monoclonal protein. The incidence of this disease is very low (0.4/100,000), so that this disease can be regarded as an orphan’s disease. It means that new drugs are often tested and registered for more frequent diseases. Purpose: In this review we will focus on the efficacy of the new drugs for WM. Results: The current treatment options for symptomatic WM patients include alkylating agent cyclophosphamide and anti-CD20 monoclonal antibodies. Therapy with rituximab and bendamustin resulted in longer therapeutic response then therapy with rituximab, cyclophosphamide and dexamethasone. Many drugs, used in multiple myeloma (MM), shoved promising results in WM patients. Bortezomib is effective in WM, but its neurotoxicity is higher in WM than in MM patients. Therefore, new proteasome inhibitors, carfilzomib and ixazomib, are better tolerated as documented in several studies. New types of antiCD20 antibody (obinutuzumab) can be used in patients with rituximab intolerance. in five of our patients with WM, obinutuzumab and bendamustin reached deeper responses than therapies administered in previous lines of therapy. Oral Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor ibrutinib alone and in combination with rituximab have extended the treatment options for WM patients. New BTK inhibitors (e. g. acalabrutinib, zanubrutinib, and vecabrutinib) were tested and their lower toxicity (atrial fibrillation) was documented. Moreover, the BCL2 inhibitor venetoclax is newly tested. Conclusion: New antiCD20 antibody (obinutuzumab) is of advantage in patients with WM with rituximab intolerance as well as bendamustin and new proteasome inhibitors (ixazomib and carfilzomib) or new BTK inhibitors with lower cardiotoxicity. Many of the abovementioned drugs do not have official registration for WM and can be administrated with the consent of the health care provider only. Thus, this work brings evidence of their efficacy.

• Klíčová slova
• karfilzomib, ibrutinib, bendamustine, obinutuzumab, ixazomib,
• MeSH
• antitumorózní látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• bendamustin hydrochlorid farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• Waldenströmova makroglobulinemie * diagnóza   epidemiologie   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH