Léčba pokročilého a metastazujícího melanomu s mutací BRAF V600 kombinační léčbou inhibitory proteinkináz BRAF a MEK encorafenibem a binimetinibem byla prokázána ve studii COLUMBUS, jejíž výsledky byly aktualizovány v červnu 2020. Encorafenib je ATP-kompetitivní inhibitor BRAF, který je schopen, oproti jiným inhibitorům BRAF - dabrafenibu (2 hodiny) nebo vemurafenibu (0,5 hodiny) -, blokovat 30 hodin několik mutovaných forem BRAF proteinkinázy (např. V600E, V600D a V600K) v nádorových melanomových buňkách. Umožňuje téměř trvalou inhibici mutované formy BRAF kinázy. Podle aktualizovaných výsledků studie COLUMBUS byly potvrzeny výsledky doby přežití bez progrese (progression free survival, PFS) u kombinace encorafenib + binimetinib, kdy medián PFS dosáhl hodnoty 14,9 měsíce, oproti vemurafenibu, kde medián dosáhl hodnoty 7,3 měsíce. Významné je srovnání obou BRAF inhibitorů encorafenibu a vemurafienibu, které naznačilo vyšší účinnost encorafenibu oproti vemurafenibu (medián PFS 9,6 vs. 7,3 měsíce; poměr rizik [hazard ratio, HR] 0,68; 95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI] 0,52-0,88; p = 0,0038). Kombinace BRAF inhibitoru encorafenibu a MEK inhibitoru binimetinibu významně prodloužila medián PFS na 16,4 měsíce a medián celkového přežití (overall survival, OS) na 33,6 měsíce bez navýšení toxicity oproti již zavedeným a používaným kombinacím inhibitorů BRAF a MEK, které používáme v léčbě BRAF V600 mutovaného melanomu. Při dlouhodobém sledování pacientů léčených kombinací encorafenib 450 mg + binimetinib 45 mg (COMBO 450) oproti vemurafenibu 960 mg dosáhlo 48měsíčního PFS 26 % pacientů vs. 12 % pacientů. Dalším primárním cílovým ukazatelem studie COLUMBUS byl aktualizovaný výsledek celkového přežití (OS). V dlouhodobém sledování s mediánem 60,6 měsíce byla prokázána nejvyšší míra OS u pacientů ze skupiny COMBO 450. Čtyřletého přežití dosáhlo 39 % pacientů léčených kombinační léčbou COMBO 450, 37 % pacientů léčených monoterapií encorafenib 300 mg (ENCO 300) a 26 % pacientů léčených vemurafenibem (VEM). Aktualizované výsledky studie COLUMBUS prezentované na konferenci pořádané American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2020 jen potvrdily, že kombinace encorafenibu a binimetinibu je vysoce efektivní léčba u BRAF V600 mutovaného melanomu.

Treatment of advanced and metastatic melanoma with the BRAF V600 mutation by combination therapy with BRAF and MEK inhibitors encorafenib and binimetinib was demonstrated in the COLUMBUS study, the results of which were updated in June 2020. Encorafenib is an ATP-competitive BRAF inhibitor capable of blocking several mutated forms of BRAF kinase for 30 hours (e.g. V600E, V600D and V600K) in tumor melanoma cells against other BRAF inhibitors dabrafenib (2 hours) or vemurafenib (0.5 hours). It allows almost permanent inhibition of the mutated form of BRAF protein kinase. According to the updated results of the COLUMBUS study, the median PFS results for the combination of encorafenib + binimetinib at 14.9 months versus vemurafenib were confirmed at 7.3 months. Significant is the comparison of the two BRAF inhibitors encorafenib and vemurafenib, which indicated a higher efficacy of encorafenib versus vemurafenib median PFS 9.6 vs 7.3 months HR 0.68 (95% CI 0.52-0.88; p = 0.0038) Combination of the BRAF inhibitor encorafenib and the MEK inhibitor binimetinib significantly shifted the median PFS of 16.4 months and the median overall survival (OS) of 33.6 months without increasing toxicity over the established and used combinations of BRAF and MEK inhibitors used in the treatment of BRAF V600 mutant melanoma. In long-term follow-up of COMBO 450 (the combination encorafenib 450 mg and binimetinib 45 mg) vs vemurafenib (vemurafenib 960 mg) patients, 26% vs 12% of patients achieved 48-month PFS. Another primary endpoint of the COLUMBUS study was an updated outcome of OS.4-year survival was achieved in 39% of patients treated with COMBO450 combination therapy, 37% of patients treated with encorafenib 300 mg (ENCO300) monotherapy, and 26% of patients treated with vemurafenib (VEM). The updated results of the COLUMBUS study presented at ASCO (American Society of Clinical Oncology Congress) 2020 confirmed that the combination of encorafenib and binimetinib is a highly effective treatment for BRAF V600 mutant melanoma.

• Klíčová slova
• encorafenib, binimetinib,
• MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• melanom * farmakoterapie   imunologie   MeSH
• protinádorové látky MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Nalezení účinné léčebné strategie pro metastazující melanom s mutací BRAF V600 je zásadní pro dosažení dlouholetého přežití pacientů s touto mutací. Poslední analyzovanou kombinací inhibitorů BRAF a MEK jsou encorafenib a binimetinib. V mediánu celkového přežití dosáhly 33,6 měsíce, nejlepšího výsledku biologické léčby. V rameni COMBO450 (encorafenib 450 mg + binimetinib 2* 45 mg) dosáhlo 5letého přežití 34,7 % pacientů, v rameni v ENCO300 (encorafenib 300 mg) 34,9 % pacientů, v rameni VEM (vemurafenib) 21,4 % pacientů. Pro COMBO450 vs. ENCO300 vs. VEM byla 5letá míra přežití do progrese 22,9 % vs. 19,3 % vs. 10,2 %. Míra objektivní odpovědi zůstala významně vyšší u skupiny pacientů s kombinovanou léčbou COMBO450 (64 %) vs. monoterapie ENCO300 (51,5 %) vs. VEM (40,8 %). Toxicita se významně nezměnila a odpovídala předchozím hodnocením. Pětileté výsledky studie COLUMBUS prokázaly, že v léčbě melanomu je kombinace encorafenib + binimetinib velmi účinná.

Treatment of metastatic BRAF V600 mutant melanoma is essential for long-term therapeutic success. The last combination of BRAF and MEK inhibitors analyzed are encorafenib and binimetinib. At a median overall survival, they reached 33.6 months, the best result for biologic therapy. In the COMBO450 arm, 34.7% of patients achieved five-year survival in the ENCO arm, 34.9% of patients in the ENCO arm, and 21.4% in the VEM arm. For COMBO450, ENCO300 and VEM, the 5-year progression free survival rates were 22.9%, 19.3% and 10.2%. The number of objective response rates remained significantly higher in the COMBO450 combination group of patients 64%, in ENCO300 monotherapy 51.5% and in vemurafenib 40.8%. Toxicity did not change significantly and was consistent with previous assessments. The 5-year results of the COLUMBUS study showed that the combination of encorafenib + binimetinib is one of the most effective treatments for melanoma.

• Klíčová slova
• encorafenib, binimetinib, encorafenib,
• MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• imunoterapie * metody   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasy kinas (kinas) antagonisté a inhibitory   MeSH
• melanom * terapie   MeSH
• metastázy nádorů terapie   MeSH
• míra přežití MeSH
• protinádorové látky imunologicky aktivní terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf antagonisté a inhibitory   MeSH
• vemurafenib terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• srovnávací studie MeSH

• Klíčová slova
• enkorafenib, binimetinib, studie COLUMBUS,
• MeSH
• inhibitory proteinkinas škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasy kinas (kinas) antagonisté a inhibitory   MeSH
• melanom * farmakoterapie   genetika   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf * antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• vemurafenib MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

V terénu výrazně molekulárně-geneticky heterogenního nemalobuněčného plicního karcinomu představuje mutace genu BRAF potenciální biomarker pro cílenou protinádorovou léčbu. Cílem studie PHAROS bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost kombinované léčby enkorafenibem a binimetinibem u pacientů s metastatickým NSCLC a mutací BRAF V600. Klinická studie dokumentovala četnost léčebných odpovědí dle nezávislého radiologického hodnocení 75 % u nepředléčených pacientů, resp. 46 % u předléčených pacientů, a to s přiměřenou toxicitou.

In non-small cell lung cancer, characterized by molecular-genetic heterogeneity, a mutation in the BRAF gene represents a potential biomarker for targeted antitumour therapy. The aim of the PHAROS study was to evaluate the efficacy and safety of combined treatment with encorafenib and binimetinib in patients with metastatic NSCLC harbouring a the BRAF V600 mutation. The clinical study met its primary objective showing an overall response rate according to the independent radiological review of 75% in treatment-naive and 46% in previously treated patients, with manageable toxicity.

• Klíčová slova
• enkorafenib, binimetinib,
• MeSH
• benzimidazoly terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie * MeSH
• karbamáty terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma metody   MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   MeSH
• sulfonamidy terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Tato kazuistika popisuje případ pacienta s metastazujícím melanomem v oblasti pankreatu, léčeného kombinací inhibitory BRAF a MEK encorafenibem a binimetinibem. Pomocí této léčby bylo po půl roce dosaženo kompletní remise onemocnění, která přetrvává i navzdory závažné zdravotní komplikaci, a to ischemické cévní mozkové příhodě. V současné době remise onemocnění trvá již 96 měsíců.

This case report describes the case of a patient with metastatic melanoma in the pancreas, treated with a combination of BRAF and MEK inhibitors encorafenib and binimetinib. This treatment achieved a complete remission of the disease after half a year, which persists despite a severe health complication, namely an ischemic stroke. Furthermore, the remission of the disease is still present last 96 months.

Léčba pacientů s pokročilým a metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF byla obohacena o novou kombinační léčbu inhibitory BRAF a MEK encorafenibem a binimetinibem. Farmakologická inhibice mitogenem aktivované proteinkinázové (mitogen-activated protein kinase, MAPK) signální dráhy přinesla významný pokrok v léčbě metastazujícího melanomu. Klíčovou roli v ní hraje produkt mutovaného genu BRAF V600E kináza1, jenž je součástí signální dráhy MAPK. Encorafenib je ATP kompetitivní inhibitor BRAF, který je schopen blokovat několik mutovaných forem BRAF kinázy (např. V600E, V600D a V600K) v nádorových melanomových buňkách s mnohem větší účinností - až s desetinásobně vyšším poločasem rozpadu, tj. s více než o 30 hodin delším účinkem než u dabrafenibu (2 hodiny) nebo vemurafenibu (0,5 hodiny).2 Umožňuje téměř trvalou inhibici mutované formy BRAF kinázy.3 Studie COLUMBUS dosáhla svého primárního cíle - prodloužení mediánu přežití bez progrese (progression free survival, PFS) u léčby kombinací encorafenib + binimetinib na 14,9 měsíce proti léčbě vemurafenibem s PFS 7,3 měsíce. Významné je srovnání obou BRAF inhibitorů encorafenibu a vemurafenibu, které naznačilo vyšší účinnost encorafenibu proti vemurafenibu - medián PFS 9,6 versus 7,3 měsíce (HR 0,68; 95% CI 0,52-0,88; p = 0,0038)A5 Kombinace BRAF inhibitoru encorafenibu a MEK inhibitoru binimetinibu významně posunula délku mediánu PFS na 16,4 měsíce a mediánu celkového přežití na 33,6 měsíce bez navýšení toxicity proti již zavedeným kombinacím BRAF a MEK inhibitorů, které používáme v léčbě BRAF V600 mutovaného melanomu.

Treatment of patients with advanced and metastatic melanoma with BRAF V600 mutation has been enriched with new combination therapy with BRAF and MEK inhibitors encorafenib and binimetinib. Pharmacological inhibition of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway has brought significant progress in the treatment of metastatic melanoma. A key role is played by the product of the mutated BRAF V600E kinase1 gene, which is part of the MAPK signaling pathway. Encorafenib is an ATP competitive inhibitor of BRAF kinase that is able to block several mutated forms of BRAF kinase (e.g. V600E, V600D and V600K) in tumor melanoma cells with much greater efficacy - up to ten times higher half-life, i.e. more than 30 hours longer effect of either dabrafenib (2 hours) or vemurafenib (0,5 hours). The COLUMBUS study has achieved its primary goal of increasing the median progression free survival (PFS) of combination therapy with encorafenib and binimetinib for 14,9 months comparing to vemurafenib treatment with 7,3 months PFS. Significant is the comparison of the two BRAF inhibitors encorafenib and vemurafenib, which indicated a higher efficacy of encorafenib over vemurafenib - PFS median 9,6 versus 7,3 months (HR 0,68; 95% CI 0,52-0,88; p = 0,0038 The combination of the BRAF inhibitor encorafenib and the MEK inhibitor binimetinib significantly shifted the PFS median to 16,4 months and the median overall survival to 33,6 months without increasing toxicity against the established combinations of BRAF and MEK inhibitors that we use in the treatment of BRAF V600 mutated melanoma.

• Klíčová slova
• encorafenib, binimetinib, studie COLUMBUS,
• MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• melanom * farmakoterapie   MeSH
• mutace * účinky léků   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf antagonisté a inhibitory   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• vemurafenib terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Předložená kazuistika popisuje případ pacientky s vysoce rizikovým, BRAF V600E mutovaným maligním melanomem, u které i přes adjuvantní cílenou terapii dabrafenibem plus trametinibem došlo po 9 měsících po dokončení léčby k rozvoji plicního relapsu. Následná systémová léčba cílenou terapií enkorafenibem plus binimetinibem navodila po 9 měsících kompletní remisi, avšak za dalších 18 měsíců došlo k rychlé progresi onemocnění s rozvojem mozkových metastáz a úmrtí pacientky.

The presented case report describes the case of a patient with high-risk, BRAF V600E mutated malignant melanoma, who, despite adjuvant targeted therapy with dabrafenib plus trametinib, developed a pulmonary relapse 9 months after the completion of treatment. Subsequent systemic treatment with targeted therapy with encorafenib plus binimetinib induced a complete remission after 9 months, but over the next 18 months, the disease rapidly progressed with the development of brain metastases and the patient’s death.

Terapie maligního melanomu zaznamenala v poslední dekádě výrazné změny. Důvodem bylo pochopení molekulárních pochodů v patogenezi maligního melanomu a identifikace klíčových struktur kontrolujících průběh imunitní reakce. Standardem léčby pokročilého maligního melanomu u nemocných nesoucích mutaci genu BRAF je v současné době cílená léčba. Kazuistika popisuje účinnost enkorafenibu s binimetinibem po selhání adjuvantní imunoterapie.

The therapy for malignant melanoma has undergone significant changes in the past decade. This progress is attributed to the understanding of molecular processes in the pathogenesis of malignant melanoma and the identification of key structures controlling the immune response. Currently, the standard treatment for advanced malignant melanoma in patients with a BRAF gene mutation is targeted therapy. This case study describes the effectiveness of encorafenib with binimetinib following the failure of adjuvant immunotherapy.

• Klíčová slova
• enkorafenib, biminetinib,
• MeSH
• cílená molekulární terapie * klasifikace   metody   MeSH
• dospělí MeSH
• imunoterapie klasifikace   metody   MeSH
• lidé MeSH
• melanom * diagnostické zobrazování   diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-Raf analýza   genetika   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

BACKGROUND: Dual inhibition of the mitogen-activated protein kinase pathway with BRAF/MEK inhibitor (BRAFi/MEKi) therapy is a standard treatment for BRAFV600-mutant metastatic melanoma and has historically been associated with grade III pyrexia or photosensitivity depending on the combination used. The objective of this study was to fully describe adverse events from the COLUMBUS study evaluating the most recent BRAF/MEK inhibitor combination encorafenib+binimetinib. PATIENTS AND METHODS: Patients with locally advanced, unresectable or metastatic BRAFV600-mutant melanoma were randomised to receive encorafenib 450 mg once daily plus binimetinib 45 mg twice daily, encorafenib 300 mg once daily or vemurafenib 960 mg twice daily. Adverse events that represent known effects of available BRAFi and/or MEKi were evaluated. RESULTS: The safety population included a total of 570 patients (encorafenib+binimetinib = 192; encorafenib = 192; vemurafenib = 186). Median duration of exposure was longer with encorafenib+binimetinib (51 weeks) than with encorafenib (31 weeks) or vemurafenib (27 weeks). Common BRAFi/MEKi toxicities with encorafenib+binimetinib were generally manageable, reversible and infrequently associated with discontinuation. Pyrexia was less frequent with encorafenib+binimetinib (18%) and encorafenib (16%) than with vemurafenib (30%) and occurred later in the course of therapy with encorafenib+binimetinib (median time to first onset: 85 days versus 2.5 days and 19 days, respectively). The incidence of photosensitivity was lower with encorafenib+binimetinib (5%) and encorafenib (4%) than with vemurafenib (30%). The incidence of serous retinopathy was higher with encorafenib+binimetinib (20%) than with encorafenib (2%) or vemurafenib (2%), but no patients discontinued encorafenib+binimetinib because of this event. CONCLUSION: Encorafenib+binimetinib is generally well tolerated and has a low discontinuation rate in patients with BRAFV600-mutant melanoma, with a distinct safety profile as compared with other anti-BRAF/MEK targeted therapies. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov (Identifier: NCT01909453) and with EudraCT (number 2013-001176-38).

• MeSH
• benzimidazoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• incidence MeSH
• inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• karbamáty aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• melanom farmakoterapie   genetika   metabolismus   MeSH
• mitogenem aktivované proteinkinasy antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• mutace MeSH
• nádory kůže farmakoterapie   genetika   metabolismus   MeSH
• nauzea chemicky indukované   epidemiologie   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf antagonisté a inhibitory   genetika   metabolismus   MeSH
• sulfonamidy aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• únava chemicky indukované   epidemiologie   MeSH
• vemurafenib aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• zvracení chemicky indukované   epidemiologie   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

Farmakologická inhibice mitogen-aktivované proteinkinázové signální dráhy (MAPK) přinesla významný pokrok v léčbě metastazujícího melanomu. Klíčovou roli v ní hraje produkt mutovaného genu BRAF V600E kinázy, jež je součástí signální dráhy MAPK. Novou kombinovanou léčbou inhibitorů BRAF a MEK je kombinace enkorafenibu s binimetinibem. Enkorafenib je ATP-kompetitivní inhibitor BRAF, který je schopen blokovat několik mutovaných forem kinázy BRAF (např. V600E, V600D a V600K) v nádorových melanomových buňkách s mnohem větší účinností, až 10násobně vyšším poločasem rozpadu, tj. více než o 30 hodin delším účinkem proti dabrafenibu (2 hodiny) nebo vemurafenibu (0,5 hodiny). Umožňuje téměř trvalou inhibici mutované formy kinázy BRAF. Studie COLUMBUS dosáhla svého primárního cíle prodloužení mediánu přežití bez progrese (PFS) u kombinace enkorafenib + binimetinib na 14,9 měsíce proti vemurafenibu 7,3 měsíce. Významné je srovnání obou inhibitorů BRAF enkorafenibu a vemurafenibu, které naznačilo vyšší účinnost enkorafenibu proti vemurafenibu – medián PFS 9,6 vs. 7,3 měsíce (HR: 0,68; 95% CI: 0,52–0,88; p = 0,0038). Vyhodnocení významu binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem nebylo původně zamýšleno, přesto na doporučení FDA ve 2. části studie COLUMBUS22 byla porovnána účinnost kombinace enkorafenib (300 mg p. o.) + binimetinib (45 mg 2x denně) a monoterapie enkorafenibem. Také zde byla prokázána síla kombinované léčby inhibitory BRAF a MEK. Medián PFS u kombinované léčby dosáhl statisticky významného rozdílu 12,9 měsíce vs. 9,2 měsíce (p = 0,029). Kombinaci inhibitoru BRAF enkorafenibu a inhibitoru MEK binimetinibu lze považovat za přelomovou léčbu, která významně posunula délku mediánu PFS (16,4 měsíce) a mediánu celkového přežití (33,6 měsíce) bez navýšení toxicity. Nová kombinace se v toxicitě neliší od již známých kombinací inhibitorů BRAF a MEK používaných v léčbě BRAF(V600)-mutovaného melanomu.

Pharmacological inhibition of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) signalling pathway brought significant advances in the therapy of metastatic melanoma. A key role in this pathway is played by the product of the mutated gene of BRAF V600E kinase1 that is part of MAPK signal pathway. A new combination treatment of BRAF and MEK inhibitors combines encorafenib with binimetinib. Encorafenib is an ATP-competitive BRAF inhibitor that has the ability to block several mutated forms of the BRAF kinase (e.g. V600E, V600D and V600K) in melanoma tumour cells with much greater efficacy, and up to 10 times longer disintegration half-life, i.e. an effect that is more than by 30 hours longer compared to dabrafenib (2 hours) or vemurafenib (0.5 hour).12 It affords an almost permanent inhibition of the mutated form of the BRAF kinase.13 The COLUMBUS study attained its primary objective of extending median progression- -free survival (PFS) with the combination encorafenib + binimetinib to 14.9 months compared with 7.3 months for vemurafenib. This comparison of both BRAF inhibitors encorafenib and vemurafenib is significant as it suggested higher efficacy of encorafenib compared to vemurafenib – median PFS 9.6 vs. 7.3 months (HR: 0.68; 95% CI: 0.52–0.88; p = 0.0038).19,20 Evaluation of the role of binimetinib in combination with encorafenib was not originally intended, but a 2nd part of the COLUMBUS study22 performed at the recommendation of FDA compared the efficacy of the combination COMBO300 (encorafenib 300 mg orally + binimetinib 45 mg twice daily) and that of encorafenib monotherapy. This comparison also demonstrated the strength of combination therapy with BRAF and MEK inhibitors. Median PFS for the combination was statistically significantly higher, 12.9 vs. 9.2 months (p = 0.029). The combination of the BRAF inhibitor encorafenib and the MEK inhibitor binimetinib may be regarded breakthrough therapy that has significantly extended median PFS (16.4 months) and median overall survival (33.6 months) without increased toxicity. The new combination does not differ in its toxicity from already known combinations of BRAF and MEK inhibitors used to treat BRAF (V600)-mutated melanoma.