• MeSH
• gibereliny chemická syntéza   MeSH
• hormony chemická syntéza   MeSH
• odměny a ceny MeSH
• rostlinné extrakty chemie   MeSH
• rostliny chemie   MeSH

Causing approximately 10 million incident cases and 1.3-1.5 million deaths every year, Mycobacterium tuberculosis remains a global health problem. The risk is further exacerbated with latent tuberculosis (TB) infection, the HIV pandemic, and increasing anti-TB drug resistance. Therefore, unexplored chemical scaffolds directed towards new molecular targets are increasingly desired. In this context, mycobacterial energy metabolism, particularly the oxidative phosphorylation (OP) pathway, is gaining importance. Mycobacteria possess primary dehydrogenases to fuel electron transport; aa3-type cytochrome c oxidase and bd-type menaquinol oxidase to generate a protonmotive force; and ATP synthase, which is essential for both growing mycobacteria as well as dormant mycobacteria because ATP is produced under both aerobic and hypoxic conditions. Small organic molecules targeting OP are active against latent TB as well as resistant TB strains. FDA approval of the ATP synthase inhibitor bedaquiline and the discovery of clinical candidate Q203, which both interfere with the cytochrome bc1 complex, have already confirmed mycobacterial energy metabolism to be a valuable anti-TB drug target. This review highlights both preferable molecular targets within mycobacterial OP and promising small organic molecules targeting OP. Progressive research in the area of mycobacterial OP revealed several highly potent anti-TB compounds with nanomolar-range MICs as low as 0.004 μM against Mtb H37Rv. Therefore, we are convinced that targeting the OP pathway can combat resistant TB and latent TB, leading to more efficient anti-TB chemotherapy.

• MeSH
• antituberkulotika chemie   farmakologie   MeSH
• energetický metabolismus MeSH
• knihovny malých molekul chemie   farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• mikrobiální testy citlivosti MeSH
• molekulární struktura MeSH
• Mycobacterium tuberculosis účinky léků   metabolismus   MeSH
• organické látky chemie   farmakologie   MeSH
• tuberkulóza farmakoterapie   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

Bile acids are compounds with many functions in liver and other parts of gastrointestinal tract. Apart from long-known ability of bile acids to form micelles and help with both intestinal digestion and absorption of lipids, other (but not less important) properties of these molecules are still neglected. Among pleitropic effects of bile acids belong regulation of cholesterol homeostasis, antimicrobial properties and novel functions discovered in last decades. It seems that the notion of bile acids as compounds important mainly for their physico-chemical properties should be reevaluated and we have to put stress on the importance of bile acids as structures with hormonal functions. Moreover, the molecules of bile acids have unusual properties, which predetermine them for attractive drug designs, as vectors for delivery of active substances, production of chiral compounds, dendrons, or even photoresistant molecules for microcircuits.

• MeSH
• antivirové látky MeSH
• biologické markery MeSH
• dendrimery MeSH
• kationické antimikrobiální peptidy izolace a purifikace   MeSH
• nanočástice MeSH
• nosiče léků MeSH
• Squalus MeSH
• vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
• žlučové kyseliny a soli * farmakologie   metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

FOXO transcription factors are critical regulators of cell homeostasis and steer cell death, differentiation and longevity in mammalian cells. By combined pharmacophore-modeling-based in silico and fluorescence polarization-based screening we identified small molecules that physically interact with the DNA-binding domain (DBD) of FOXO3 and modulate the FOXO3 transcriptional program in human cells. The mode of interaction between compounds and the FOXO3-DBD was assessed via NMR spectroscopy and docking studies. We demonstrate that compounds S9 and its oxalate salt S9OX interfere with FOXO3 target promoter binding, gene transcription and modulate the physiologic program activated by FOXO3 in cancer cells. These small molecules prove the druggability of the FOXO-DBD and provide a structural basis for modulating these important homeostasis regulators in normal and malignant cells.

• MeSH
• DNA chemie   genetika   metabolismus   MeSH
• genetická transkripce účinky léků   MeSH
• genový knockdown MeSH
• HEK293 buňky MeSH
• knihovny malých molekul chemie   metabolismus   farmakologie   MeSH
• konformace nukleové kyseliny MeSH
• lidé MeSH
• magnetická rezonanční spektroskopie MeSH
• molekulární modely MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• promotorové oblasti (genetika) genetika   MeSH
• protein FOXO3 chemie   genetika   metabolismus   MeSH
• proteinové domény MeSH
• simulace molekulového dockingu MeSH
• stanovení celkové genové exprese metody   MeSH
• vazba proteinů MeSH
• vazebná místa genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

After the approval of the first therapeutic monoclonal antibodies and their successful introduction into therapy, agreat future was expected for this class of drugs. This assumption has been fulfilled to a limited extent only, es-pecially in the treatment of oncological problems, some autoimmune diseases and in the treatment of some rare diseases. On the other hand, a considerable progress has been made in the fields of oncology and autoimmune dis-eases by discovering protein kinases, and these small mol-eculedrugsrepresentalternativesinthetreatmentofarange of such diseases. In this article, we have tried to shed light mainly on the role of small molecules in thera-py, including problems connected with the development of this class of drugs. For many of them, their physico-chemical properties prevent using traditional formulation techniques and modern technologies must be applied. This paper summarizes the most commonly used approaches for increasing bioavailability, including both the prodrug ap-proach and the use of various solid forms of the active ingredient in specific formulations available on the market. The article also provides examples of practical use of amorphous solid dispersions and modern trends, including the development of various types of lipid formulations.

• Klíčová slova
• malé molekuly,
• MeSH
• biologická terapie metody   MeSH
• biologické přípravky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• biosimilární léčivé přípravky terapeutické užití   MeSH
• léčivé přípravky * MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• prekurzory léčiv farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• vyvíjení léků MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

MicroRNA jsou malé molekuly ribonukleotidové kyseliny, které se významně podílejí na regulaci genové exprese. Působení microRNA využívá mechanismu RNA interference (RNAi), který umožňuje cílené utlumení genové exprese na post-transkripční úrovni prostřednictvím krátkých dvouřetězcových RNA molekul. V lidském genomu bylo dosud nalezeno přibližně 750 microRNA genů, přičemž tento počet zatím není konečný (počítačové analýzy lidského genomu predikují existenci asi tisíce microRNA). Předpokládá se však, že tyto microRNA regulují expresi až třetiny protein-kódujících genů, což naznačuje jejich zásadní význam pro fungování buňky a buněčného cyklu. Deregulace microRNA byla popsána u většiny nádorů včetně hematologických malignit a přibývá stále více důkazů o tom, že microRNA hrají zásadní roli v maligní transformaci buňky. U řady hematologických malignit byl popsán jejich přímý význam v patogenezi onemocnění. Příkladem je delece microRNA miR-15a a miR-16-1, regulující expresi onkogenu BCL2 u přibližně 50 % pacientů s chronickou lymfocytární leukemií.

• MeSH
• akutní myeloidní leukemie genetika   patofyziologie   MeSH
• chronická lymfatická leukemie genetika   patofyziologie   MeSH
• cyklin D1 MeSH
• financování organizované MeSH
• hematologické nádory genetika   patofyziologie   MeSH
• hybridizace nukleových kyselin metody   MeSH
• mikro RNA fyziologie   MeSH
• polymerázová řetězová reakce metody   MeSH
• RNA interference fyziologie   MeSH

Východisko. Cytoadhezivní molekuly (CAM), proteiny exprimované na povrchu endotelových buněk, se účastní iniciálních fází rozvoje endoteliální dysfunkce. Vyšší hladiny solubilních CAM byly zjištěny u pacientů s aterosklerózou, obezitou a diabetes mellitus 2. typu. Cílem práce bylo stanovit cirkulující koncentrace a mRNA expresi ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1), VCAM-1 (vascular adhesion molecule 1) a E-selektinu v subkutánní tukové tkáni obézních žen a vyhodnotit vliv třítýdenní nízkokalorické diety na tyto parametry. Metody a výsledky. Do studie bylo zařazeno 20 obézních žen (BMI 46,2 ± 9,7 kg/m2) a 13 štíhlých zdravých žen (BMI 23,8 ± 2,3 kg/m2). Genová exprese CAM ve vzorcích subkutánní tukové tkáně získaných jehlovou biopsií byla stanovena metodou RT-PCR, sérové koncentrace CAM multiplexovou imunoanalýzou. Sérové hladiny E-selektinu byly bazálně vyšší u obézních žen oproti kontrolní skupině (24,4 ± 2,3 vs. 15 ± 1,5 ng/ml, p < 0,05). Po třítýdenním podávání nízkokalorické diety došlo u obézních žen k významnému poklesu BMI a koncentrace E-selektinu. Exprese mRNA pro E-selektin, ICAM-1 a VCAM-1 v subkutánní tukové tkáni byla bazálně nižší u obézních žen proti kontrolní skupině (p < 0,05). Po dietě došlo u obézních ke zvýšení exprese ICAM-1 a VCAM-1 (p < 0,05). Závěry. Výsledky nasvědčují tomu, že subkutánní tuková tkáň pravděpodobně není u obézních jedinců významným zdrojem cirkulujících koncentrací vybraných cytoadhezivních molekul a jejich lokální exprese v subkutánní tukové tkáni je regulována odlišně od sérových koncentrací

Background. Adhesion molecules (AM) are proteins expressed on the endothelial surface that play an important role in development of endothelial dysfunction. Higher concentrations of AM were found in patients with atherosclerosis, obesity or type 2 diabetes mellitus. The aim of our study was to measure serum concentrations and gene expression of ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1), VCAM-1 (vascular adhesion molecule 1) and E-selectin in subcutaneous adipose tissue samples obtained by needle biopsy from obese women and healthy controls and to evaluate the effect of 3-weeks very-low-calorie diet (VLCD) on these parameters. Methods and Results. 20 obese women (BMI 46,2 ± 9,7 kg/m2) and 13 lean control women (BMI 23,8 ± 2,3 kg/m2) were included into the study. Gene expression of AM in subcutaneous adipose tissue was measured using RT-PCR, serum AM levels were measured by multiplex immunoanalysis. At the baseline, serum E-selectin concentrations were higher in obese women compared to controls (24,4 ± 2,3 vs. 15 ± 1,5 ng/ml, p < 0,05). 3 weeks of VLCD significantly decreased BMI and serum E–selectin levels. Baseline mRNA expression of E-selectin, ICAM–1 and VCAM-1 in subcutaneous adipose tissue was lower in obese relative to lean women (p < 0,05). Weight reduction increased ICAM-1 and VCAM-1 gene expression (p < 0,05). Conclusions. Our results suggest that the subcutaneous adipose tissue is not the major source of the studied soluble adhesion molecules in obese women and that the regulation of AM local gene expression in subcutaneous adipose tissue probably differs from its circulating levels

• MeSH
• cévní buněčněadhezivní molekula-1 diagnostické užití   metabolismus   MeSH
• E-selektin diagnostické užití   metabolismus   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• lidé MeSH
• mezibuněčná adhezivní molekula-1 diagnostické užití   metabolismus   MeSH
• mikro RNA diagnostické užití   MeSH
• molekuly buněčné adheze diagnostické užití   MeSH
• obezita dietoterapie   MeSH
• podkožní tuk metabolismus   MeSH
• redukční dieta MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Cielená liečba karcinómu pľúc je selektívne ovplyvňovanie intracelulárnych bunkových signálnych dráh pôsobením na diferentné časti exprimovaných bunkových receptorov, ktoré zohrávajú úlohu v proliferácii nádorovej bunky. „Malé molekuly“ (gefitinib, erlotinib) spôsobujú inhibíciu tyrozín-kinázovej aktivity intracelulárnej časti EGF receptora (epithelial growth factor receptor = receptor pre epitelový rastový faktor), a tým blokujú signálnu dráhu protoonkogénu k ras smerujúcu k proliferácii nádorovej bunky. Efektivita gefitinibu v liečbe nemalobunkového karcinómu pľúc súvisí s mierou mutácií na EGFR na axóne 17-21, efektivita erlotinibu naopak s nadmernou expresiou EGFR. Cetuximab pôsobí na extracelulárnu časť receptora pre EGF a blokuje efektívnu väzbu EGF a aktiváciu receptora. Inhibícia angiogenézy predstavuje dôležitý moment obmedzenia výživy nádoru, a tým aj nádorového rastu. Cieľom inhibície proliferácie cievnych štruktúr sú VEGF, VEGFR a pre adhéziu (a následné metastazovanie) integríny. VEGFR-2 možno ovplyvniť vytesnením alebo inhibíciou VEGF (bevacizumab) alebo samotnej extra, alebo intracelulárnej domény receptoru.

Targeted treatment of lung cancer selectively influences intracelullar signaling pathways by affecting on different parts of expressed cell receptors, which play the role in cancer cell proliferation. „Small molecules (gefitinib, erlotinib) cause inhibition of tyrosine-kinase activity of the intracelullar part of EGF receptor (epithelial growth factor receptor) and block signaling pathway (route) of the protoncogene k-ras aiming at proliferation of cancer cell. Gefitinib effectivity in the treatment of non-small cell lung cancer connects with amount of mutations to EGFR at axone 17-21, effectivity of erlotinib vice versa connects with overexpression of EGFR. Cetuximab affects on extracelullar part of EGF receptor and blocks effective binding of EGF and receptor activation. The angiogenesis inhibition represents important step in limiting tumor nutrition as well as tumor growth. The targets in inhibition of vessel structures proliferation are VEGF, VEGFR and for adhesion (and following metastasizing) integrins.It is possible to influence VEGF-2 by means of displacement or inhibition of VEGF (bavacizumab) or extra / intracelullar receptor domain itself.

• MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic farmakoterapie   MeSH
• receptor 2 pro vaskulární endoteliální růstový faktor antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Chronická lymfocytární leukemie je jedna z nejčastějších lymfoidních malignit a je charakteristická svým vysoce variabilním klinickým průběhem. Kombinované režimy jako fludarabin, cyklofosfamid a rituximab vedly ke zlepšení přežití mladších pacientů s chronickou lymfocytární leukemií a staly se standardem léčby u nemocných v dobrém stavu. Chronická lymfocytární leukemie však postihuje zejména starší nemocné a ne všichni pacienti jsou vhodní pro intenzivní chemoimunoterapii. Navíc nemocní s prognosticky nepříznivou cytogenetikou hůře odpovídají na standardní léčbu a remise mívá často krátké trvání. Rovněž léčebná úspěšnost u refrakterních onemocnění je velmi špatná. Avšak v posledním roce došlo ke změně terapeutického paradigmatu. Několik nových léků bylo schváleno pro terapii chronické lymfocytární leukemie, včetně ibrutinibu a idelalisibu. Jedná se o perorálně účinkující látky cílené na kinázy asociované s B buněčným receptorem. Ibrutinib je selektivní ireverzibilní inhibitor Brutonovy tyrozinkinázy, zatímco idelalisib selektivně inhibuje δ izoformu fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3K). Obě tyto látky prokázaly významnou účinnost u relabujících/refrakterních chronické lymfocytární leukemie, stejně jako u vysoce rizikových pacientů s delecí 17p a/nebo mutací TP53. V tomto článku podáváme přehled některých nových malých molekul, které jsou již schváleny pro léčbu nebo jsou v pokročilém klinickém vývoji.

Chronic lymphocytic leukemia is one of the most common lymphoid malignancies and is characterized by a highly heterogeneous clinical course. Combined regimens, such as fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab have led to improvements in survival in younger patients with chronic lymphocytic leukemia and have become the standard of care in fit patients. However, the majority of chronic lymphocytic leukemia patients are elderly and not all patients are eligible for aggressive chemoimmunotherapy. In addition, patients with poor‑risk cytogenetics have inferior responses to standard treatments with often shorter durations of response. Furthermore, the treatment outcomes of refractory disease are dismal. Nevertheless, there has been a dramatic change in therapeutic paradigms in the past year. Several new drugs have been approved for the treatment of chronic lymphocytic leukemia, including ibrutinib and idelalisib. These new molecules are orally active agents and both target the B‑cell receptor associated kinases. Ibrutinib is a selective, irreversible inhibitor of Bruton tyrosine kinase, whereas idelalisib selectively targets phosphatidylinositol‑3-kinase (PI3K) δ isoform. These agents have demonstrated remarkable activity in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia, as well as patients with high‑risk deletion of the 17p chromosome and/or TP53 mutation. This review focuses on some of the novel small molecules that are currently approved or in advanced clinical development. Key words: chronic lymphocytic leukemia – ibrutinib – idelalisib – rituximab – ABT‑199 This study was supported by funds from the elementary science program PRVOUK P27/LF1/1. I declare that, in connection with the above-mentioned contribution, which I am an author, I have a conflict of interest with the typed the following companies: Gilead, Janssen-Cilag and Roche (honoraria for lectures, travel grants). The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 28. 7. 2015 Accepted: 2. 8. 2015

• Klíčová slova
• ibrutinib, ABT‑199, idelalisib,
• MeSH
• bicyklické sloučeniny heterocyklické * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• chinazoliny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   MeSH
• fosfatidylinositol-3-kinasy třídy Ia antagonisté a inhibitory   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• myší monoklonální protilátky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• puriny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyrazoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• rituximab MeSH
• sulfonamidy aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Skin sensitization potential or potency is an important end point in the safety assessment of new chemicals and new chemical mixtures. Formerly, animal experiments such as the local lymph node assay (LLNA) were the main form of assessment. Today, however, the focus lies on the development of nonanimal testing approaches (i.e., in vitro and in chemico assays) and computational models. In this work, we investigate, based on publicly available LLNA data, the ability of aggregated, Mondrian conformal prediction classifiers to differentiate between non- sensitizing and sensitizing compounds as well as between two levels of skin sensitization potential (weak to moderate sensitizers, and strong to extreme sensitizers). The advantage of the conformal prediction framework over other modeling approaches is that it assigns compounds to activity classes only if a defined minimum level of confidence is reached for the individual predictions. This eliminates the need for applicability domain criteria that often are arbitrary in their nature and less flexible. Our new binary classifier, named Skin Doctor CP, differentiates nonsensitizers from sensitizers with a higher reliability-to-efficiency ratio than the corresponding nonconformal prediction workflow that we presented earlier. When tested on a set of 257 compounds at the significance levels of 0.10 and 0.30, the model reached an efficiency of 0.49 and 0.92, and an accuracy of 0.83 and 0.75, respectively. In addition, we developed a ternary classification workflow to differentiate nonsensitizers, weak to moderate sensitizers, and strong to extreme sensitizers. Although this model achieved satisfactory overall performance (accuracies of 0.90 and 0.73, and efficiencies of 0.42 and 0.90, at significance levels 0.10 and 0.30, respectively), it did not obtain satisfying class-wise results (at a significance level of 0.30, the validities obtained for nonsensitizers, weak to moderate sensitizers, and strong to extreme sensitizers were 0.70, 0.58, and 0.63, respectively). We argue that the model is, in consequence, unable to reliably identify strong to extreme sensitizers and suggest that other ternary models derived from the currently accessible LLNA data might suffer from the same problem. Skin Doctor CP is available via a public web service at https://nerdd.zbh.uni-hamburg.de/skinDoctorII/.

• MeSH
• databáze faktografické MeSH
• knihovny malých molekul chemie   farmakologie   MeSH
• kožní testy * MeSH
• kůže účinky léků   MeSH
• molekulární struktura MeSH
• myši MeSH
• organické látky chemie   farmakologie   MeSH
• test regionální lymfatické uzliny MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH