Mikrosatelitní nestabilita (microsatellite instability, MSI) je fenotypický znak kolorektálních karcinomů (colorectal carcinoma, CRCA) vznikajících na podkladě Lynchova syndromu a fenotypický znak cca 10-15 % sporadických CRCA. Genetický podklad spočívá v mutaci genů kódujících opravy DNA typu „mismatch repair", porucha se také označuje dMMR (deficient mismatch repair). Prognostický význam dMMR je nejistý, často ale dMMR souvisí s mutací BRAF, což pak je faktor jednoznačně prognosticky negativní. Biologické vlastnosti dMMR/MSI-high CRCA zahrnují výrazný lymfocytární infiltrát, dominantní peritoneální šíření, ale nízký metastatický potenciál, špatnou diferenciaci a negativní prediktivní význam pro chemoterapii fluorovanými pyrimidiny. Rostoucí využití biomarkerů umožňuje typizovat CRCA do čtyř základních typů - konsenzuální molekulární subtypy (consensus molecular subtypes, CMS), z nichž první „CMS1 - imunitní" zahrnuje právě dMMR a v mikroskopickém obraze je typický lymfocytárním infiltrátem. Právě u CMS1 lze predikovat dobrou odpověď na imunoterapii protilátkami proti receptoru programované buněčné smrti 1 (programmed cell death 1, PD-1), ligandu programované buněčné smrti 1 (programmed cell death-ligand 1, PD-L1), cytotoxickému antigenu 4 asociovanému s T lymfocyty (cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4, CTLA-4). Inhibitory PD-1, nivolumab a pembrolizumab, již získaly u dMMR CRCA oprávnění k použití. Studie CheckMate 142 je koncipována s cílem určit účinnost nivolumabu samotného nebo v kombinaci s dalšími přípravky u pokročilého CRCA, zejména dMMR CRCA, ale také u dalších typů. Uspořádání studie je poměrně složité, experimentální léčba se stratifikuje do šesti separátních kohort, každá má oddělená výběrová kritéria. Společné kritérium je pokročilé onemocnění metastazující nebo relabující bez možnosti řešení chirurgickým výkonem. Ve všech kohortách je také společný primární sledovaný parametr, a to hodnocení léčebné odpovědi včetně doby trvání odpovědi. Ukončení studie s plánovaným počtem 340 probandů je připravováno na rok 2022, nicméně již byly publikovány některé výsledky: nivolumab v monoterapii u 74 nemocných s dMMR CRCA s progresí po chemoterapii nebo při intoleranci chemoterapie dosahuje kontroly onemocnění (disease control rate, DCR) u 63 %, kompletní regrese (complete regression, CR) u 2,7 %, parciální regrese (partial regression, PR) u 29,7 % pacientů. Medián doby trvání odpovědi není dosažen, medián přežití není dosažen. Tolerance je dobrá, toxicita stupně 3 a 4 je ojedinělá, pod 2 %; nivolumab v kombinaci s ipilimumabem u 119 nemocných s dMMR CRCA s progresí po chemoterapii nebo při intoleranci chemoterapie dosahuje DCR u 80 %, CR u 3,4 %, PR u 51,3 %. Medián doby trvání odpovědi není dosažen, medián přežití není dosažen. Tolerance je dobrá, toxicita stupně 3 a 4 ojedinělá, do 2 %; nivolumab v kombinaci s ipilimumabem u 45 nemocných s dMMR CRCA jako terapie první řady (bez předchozí chemoterapie) dosahuje DCR u 84 %, CR u 7 %, PR u 53 %. Medián doby trvání odpovědi není dosažen, medián přežití není dosažen. Tolerance je hodnocena jako dobrá, toxicita stupně 3-4 se vyskytuje ve 20 %. Ve všech třech referovaných kohortách je účinek léčby nezávislý na expresi PD-L1, mutaci BRAF a KRAS a okolnosti Lynchova syndromu. Takto prezentovaná účinnost imunoterapie je evidentně lepší než účinnost dosud standardní léčby, chemoterapie v kombinaci s blokátory receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor, EGFR) nebo blokátory angiogeneze. Odpověď je dlouhodobá při únosné toleranci. Výsledky studie CheckMate 142 mohou být podkladem pro změnu standardu. Naproti tomu zůstává řada otázek, které částečně ještě může zodpovědět pokračování studie. Není stále jasné, jaký benefit přináší kombinovaná imunoterapie oproti monoterapii, zejména z aspektu určité „nekonečnosti" terapie. Hlavní otázka ale je, jaký benefit může přinést imunoterapie u dalších typů CRCA, mimo CMS1, resp. mimo dMMR. Dosud dosažené výsledky studie CheckMate 142 jsou sice excelentní a pravděpodobně změní standardní postupy, ale vztahují se pouze na minoritní skupinu nemocných, byť s horší prognózou.

Microsatellite instability (MSI) is a phenotypic sign of colorectal cancer (CRCA) associated with Lynch syndrome or with ca 10-15% sporadic CRCA. MSI results of “DNA mismatch repair” genes mutation, therefore it is referred to as “dMMR” - deficient mismatch repair. Prognostic significance of dMMR is uncertain however dMMR is frequently linked to BRAF mutation, which acts as unequivocally negative prognostic factor. The biologic signs of dMMR/MSI-high CRCA include a rich lymphocyte infiltration, dominant peritoneal seeding, however a low metastatic potential, poor differentiation and negative prognostic power for fluoropyrimidine chemotherapy. The growing role of biomarker use allows to establish four basic types of CRCA (consensual molecular subtypes, CMS). The first of them, “CMS1 - immune” includes dMMR and the above mentioned lymphocyte infiltration belongs to its typical microscopic appearance. It is CMS1, for which a good response to immunotherapy anti-programmed cell death 1 (anti-PD-1), anti-programmed death-ligand 1 (anti-PD-LI) and anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (anti-CTLA-4) may be predicted. PD-1 inhibitors, nivolumab and pembrolizumab have been approved for dMMR CRCA treatment. The primary objective of CheckMate 142 trial is the efficacy of nivolumab alone or in combination with other agents for the advanced CRCA, mainly but not exclusively dMMR. The trial design is rather complicated, the experimental treatment is stratified to six separate cohorts, each employing separate inclusion criteria. A common criterion is advanced disease metastatic or relapsing without an option of surgical treatment. There is a common primary objective for all cohorts - response rate, including response duration. The trial completion is planned for 2022 with planned number of 340 subjects. Some results have already been published: nivolumab monotherapy in 74 patients with dMMR CRCA who had progressed on or after chemotherapy or have been intolerant of chemotherapy. The disease control rate (DCR) is 63%, complete regression (CR) 2,7%, partial regression (PR) 29,7%. Median of response duration is not reached, median survival not reached. There is a good tolerance, toxicity grade 3-4 rare, below 2%; nivolumab in combination with ipilimumab in 119 patients with dMMR CRCA who had progressed on or after chemotherapy or have been intolerant of chemotherapy. The DCR is 80%, CR 3,4%, PR 51,3%. Median of response duration is not reached, median survival not reached. There is a good tolerance, toxicity grade 3-4 rare, up to 2%; nivolumab in combination with ipilimumab in 45 chemotherapy naive patients with dMMR CRCA as first line therapy. The DCR is 84%, CR 7%, PR 53%. Median of response duration is not reached, median survival not reached. The tolerance is still found acceptable, grade 3-4 20%. The treatment is independent of PD-L1 expression, BRAF or KRAS mutation and clinical history of Lynch syndrome in all three referred cohorts. The presented efficacy is apparently better compared to standard treatment, chemotherapy combined with EGFR inhibitors or antiangiogenic agents. The response is durable with an acceptable tolerance. The results of CheckMate 142 trial have a standard changing potential. However there remains a number of questions, some of them may be answered by the ongoing trial. It is still questionable what benefit the combination brings compared to monotherapy, taking in account a certain “infinity” of immunotherapy. Next there is a crucial question what benefit the immunotherapy will provide for other types of CRCA, except CMS1, dMMR respectively. Despite the results of CheckMate 142 trial are excellent and presumably will change standard, they are related to only a minor though poor prognosis group of patients.

• Klíčová slova
• studie CheckMate 142,
• MeSH
• ipilimumab terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   genetika   klasifikace   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• mikrosatelitní nestabilita MeSH
• nivolumab terapeutické užití   MeSH
• oprava chybného párování bází DNA genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Pacienti s metastatickým NSCLC, u kterých nebyly prokázány řídící mutace, jsou v první linii léčeni imunoterapií v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií. Studie CheckMate 9LA prokázala účinnost a bezpečnost duální imunoterapie (nivolumab, ipilimumab) s limitovanou chemoterapií. Ze zmiňované kombinace mají výrazný přínos i nemocní s negativní PD-L1 expresí a vstupně detekovanými mozkovými metastázami. Naše kazuistika popisuje případ 72letého pacienta s NSCLC a mozečkovou metastázou, který je léčen režimem CheckMate 9LA.

Patients with non-oncogene-addicted metastatic NSCLC are treated with first- line immunotherapy with or without chemotherapy. CheckMate 9LA trial demonstrated survival benefits and safety of dual immunotherapy (nivolumab, ipilimumab) with limited chemotherapy. Survival outcomes were significantly improved in patients with tumor PD-L1 expression < 1% and baseline brain metastases. We present a clinical case of a 72 years old patient with NSCLC and cerebellar metastasis treated according to CheckMate 9LA trial.

• Klíčová slova
• studie CheckMate 9LA,
• MeSH
• ipilimumab farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nádory mozku chirurgie   diagnóza   farmakoterapie   sekundární   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   MeSH
• nivolumab farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

V současné době se stále rozšiřují léčebné možnosti našich pacientů s metastatickým renálním karcinomem (mRCC). Na počátku léčby je nutné si s pacientem promluvit, jaké jsou cíle jeho léčby, je nutné zvážit jeho interkurence, celkový zdravotní stav a compliance. Pacienty s mRCC ve střední/špatné prognostické skupině můžeme léčit (z důvodu úhrady z veřejného zdravotního pojištění) kombinací nivolumab + ipilimumab nebo monoterapií tyrosinkinázovými inhibitory (především kabozantinibem či u pacientů ve střední prognostické skupině sunitinibem nebo pazopanibem). Kombinace nivolumabu a ipilimumabu přináší trvající léčebné odpovědi a prodlužuje dobu přežití bez progrese onemocnění a celkové přežití. V tomto sdělení jsou popsány aktuální výsledky studie s dobou sledování více než 60 měsíců a je představena kazuistika našeho pacienta s agresivním mRCC, který je úspěšně léčen právě kombinací nivolumabu a ipilimumabu.

There are many ways how to treat our patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) today. In the beginning, it is necessary to talk to the patient about the goals of the therapy, the next point is to consider all his comorbidities, overall health and compliance. Due to reimbursement in the Czech Republic, our patients with mRCC with intermediate/ poor prognosis can only be treated with the combination of nivolumab and ipilimumab or tyrosine kinase monotherapy (mainly cabozantinib, in some cases also sunitinib or pazopanib). The combination of nivolumab and ipilimumab provides durable responses and prolongs progressionfree survival and overall survival. In this article, we describe recent data from the CheckMate 214 study with more than 60 months of follow-up and also present a case report of our patient with aggressive mRCC successfully treated with a combination of nivolumab and ipilimumab.

• Klíčová slova
• studie CheckMate 214,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• inhibitory kontrolních bodů * terapeutické užití   MeSH
• ipilimumab terapeutické užití   MeSH
• karcinom z renálních buněk * farmakoterapie   imunologie   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   imunologie   MeSH
• nivolumab terapeutické užití   MeSH
• protinádorové látky imunologicky aktivní terapeutické užití   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• sunitinib terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

U pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic je léčba inhibitory imunitních kontrolních bodů spojena s významným zlepšením celkového přežití. Další možností, jak zlepšit léčebné výsledky, se zdá být kombinace více inhibitorů imunitních kontrolních bodů, která je předmětem intenzivního klinického výzkumu. Kombinovaná imunoterapie nivolumabem s ipilimumabem a 2 cykly chemoterapie se v klinickém hodnocení CheckMate 9LA ukázala jako nová možnost léčby 1. linie u pacientů s metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic s potenciálem časného dosažení kontroly onemocnění a zlepšení celkového přežití, zároveň však i s vyšším stupněm toxicity.

Immunotherapy in advanced non-small-cell lung cancer is associated with a significant improvement in overall survival. Another way to improve treatment results is the combination of multiple immune checkpoint inhibitors which is subject of intensive clinical research. In the CheckMate 9LA clinical trial, combination immunotherapy with nivolumab, ipilimumab and 2 cycles of chemotherapy has been shown to be the new first-line treatment option in patients with metastatic non-small-cell lung cancer with the potential for early disease control and improved overall survival, but also with a higher toxicity.

• Klíčová slova
• studie CheckMate 214,
• MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• ipilimumab MeSH
• karcinom MeSH
• lidé MeSH
• nádory ledvin * MeSH
• nivolumab farmakologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• studie CheckMate 274,
• MeSH
• adjuvantní chemoterapie metody   MeSH
• analýza přežití MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• inhibitory kontrolních bodů farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• karcinom z přechodných buněk * farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• nádory močového měchýře * farmakoterapie   MeSH
• nivolumab farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Publikační typ
• komentáře MeSH

Imunoterapie je u metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC) zatím úspěšná jen u nádorů s dMMR/MSI-H. Studie CheckMate 142 byla nerandomizovaná studie II. fáze se třemi nezávislými kohortami pacientů s mCRC, které se lišily druhem léčby založené na nivolumabu (NIVO) v různých dávkovacích schématech v kombinaci s ipilimumabem (IPI) nebo bez něho. Rozšířené 5leté sledování ukázalo, že kombinovaná léčba je účinnější než monoterapie a není spojena s významným zvýšením toxicity léčby. Kombinovaná léčba vedla ke zvýšení četnosti léčebných odpovědí, přičemž odpovědi byly ve všech kohortách trvalé a medián trvání léčebné odpovědi nebyl dosažen v žádné z nich. Mediánu přežití bez progrese (PFS) a celkového přežití (OS) bylo dosaženo pouze u monoterapie NIVO ve 2. a vyšší linii, v ostatních kohortách s kombinovanou léčbou nebylo mediánu PFS a OS dosud dosaženo. Aktualizované výsledky studie CheckMate 142 tak podporují současná léčebná doporučení pro předléčené pacienty s mCRC s dMMR/MSI-H, tedy podávat ve 2. a vyšších liniích NIVO + IPI v kombinaci.

Immunotherapy in metastatic colorectal cancer (mCRC) has so far only been successful in tumors with dMMR/MSI-H. The CheckMate 142 study was a non-randomized phase II study with three independent cohorts of mCRC patients who differed in the type of treatment based on nivolumab (NIVO) in different dosing schedules with or without ipilimumab (IPI). An extended 5-year follow-up showed that combined treatment is more effective than monotherapy and does not result in a significant worsening of treatment toxicity. Combined treatment led to an increase of overall responses rate, responses were sustained in all cohorts and median duration of response was not reached in any of them. Median progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were achieved only for NIVO monotherapy in second and higher lines, for the other cohorts with combination therapy, the median PFS and OS have not yet been reached. The updated results of the CheckMate 142 study further support the current treatment recommendations for patients with dMMR/MSI-H mCRC to administer NIVO + IPI in combination in the second and higher lines.

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• dospělí MeSH
• ipilimumab aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   genetika   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie * MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nežádoucí účinky léčiv epidemiologie   MeSH
• nivolumab aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky, fáze II MeSH

• Klíčová slova
• CheckMate 374,
• MeSH
• antitumorózní látky škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nádory ledvin * farmakoterapie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv epidemiologie   MeSH
• nivolumab * aplikace a dávkování   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• komentáře MeSH
• souhrny MeSH

• Publikační typ
• zprávy MeSH