- O autorovi
- Štefanovič, Ján, 1928- Autorita
Dysregulovaný zápalový proces zohráva významnú úlohu nielen pri rozvoji chronickej plakovej psoriázy, ale je aj hlavným patogenetickým mechanizmom pri vzniku generalizovanej pustulárnej psoriázy a ďalších zriedkavých pustulárnych foriem choroby. Kľúčovými hráčmi v tomto procese sú cytokíny interleukín (IL)-1β, IL-6, faktor nekrotizujúci nádory (TNF), IL-12/23, IL-17A a najmä IL-36. Príčinou ich nadmernej aktivity alebo tvorby sú u niektorých pacientov s generalizovanou pustulárnou psoriázou mutácie v génoch, ktoré kódujú molekuly podieľajúce sa na inhibícii pôsobenia IL-36 (IL-36Ra) alebo na vnútrobunkovej zápalovej signalizácii (CARD14, AP1S3). Poznatky o patologickej úlohe zápalových cytokínov pri vzniku pustulárnych foriem psoriázy našli svoje uplatnenie aj v ich biologickej liečbe pomocou monoklonových protilátok, ktoré neutralizujú pôsobenie IL-12/23, IL-17A, TNF či IL-1β. Ako nádejné sa ukazujú aj monoklonové protilátky proti receptoru pre interleukín 36, ktoré už majú úspešne za sebou prvé fázy klinických skúšok a momentálne sa testuje ich dlhodobá účinnosť, bezpečnosť a tolerovateľnosť.
The dysregulated inflammatory process not only plays an important role in the development of chronic plaque psoriasis but also is a major pathogenetic mechanism behind the generalized pustular psoriasis (GPP) and other rare pustular forms of the disease. The key players in this process are the cytokines interleukin (IL)-1β, IL-6, tumor necrosis factor (TNF), IL-12/23, IL-17A and especially IL-36. Their excessive activity or production in some GPP patients is due to mutations in genes that encode molecules involved in inhibiting the action of IL-36 (IL-36Ra) or in intracellular inflammatory signaling (CARD14, AP1S3). Knowledge about the pathological role of inflammatory cytokines in the development of pustular forms of psoriasis has also found application in their biological therapy with monoclonal antibodies that neutralize the action of IL-12/23, IL-17A, TNF or IL-1β. Other promising agents are monoclonal antibodies against the interleukin 36 receptor, which have already successfully gone through the first phases of clinical trials and are currently being tested for their long-term efficacy, safety and tolerability.
MAIT-bunky predstavujú samostatnú populáciu buniek diferencujúcu sa v týmuse. Nachádzajú sa najviac v periférnej krvi, v pečeni, v čreve, v pľúcach, menej v iných tkanivách a veľmi málo v lymfatických uzlinách. Prezentačnými molekulami pre MAIT-bunky sú proteíny MR1. Sú evolučne konzervované, nepolymorfné, podobajú sa HLA-molekulám prvej triedy; exprimujú ich všetky typy buniek. Prezentujú metabolity vitamínov baktérií a kvasiniek, ktoré vznikajú pri syntéze vitamínu B2. Efektorové funkcie MAIT-bunky presadzujú prostredníctvom syntézy cytokínov. Pôsobia aj cytotoxicky, priamo zabíjajú infikované alebo nádorové bunky. MAIT-bunky sa môžu podieľať aj na patologických procesoch. Dokázala sa ich účasť na rozvoji reumatoidnej artritídy, systémového lupus erythematosus, autoimunitného diabetes mellitus, Crohnovej choroby a astma bronchiale. MAIT-bunky sú veľmi citlivé na terapeutické dávky glukokortikoidov. Liečba pacientov s AB, resp. s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc glukokortikoidmi zvyšuje tak ich vnímavosť na pneumónie, najmä tie, ktoré vyvoláva Streptococcus pneumoniae.
MAIT cells are a separate cell population differentiating in the thymus. They are mostly present in the peripheral blood, liver, intestine, and lungs, less often in other tissues, and infrequently in the lymph nodes. The presentation molecules for MAIT cells are MR1 proteins. They are evolutionarily conserved and non-polymorphic, resemble class I HLA molecules, and are expressed by all cell types. They present bacterial and yeast vitamin metabolites which arise during the synthesis of vitamin B2. The effector functions of MAIT cells are promoted through cytokine synthesis. They also act cytotoxically, directly killing infected or tumour cells. MAIT cells may also play a role in pathological processes. Their involvement in the development of rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, autoimmune diabetes mellitus, Crohn's disease, and bronchial asthma has been demonstrated. In practical terms, MAIT cells are very sensitive to therapeutic doses of glucocorticoids. Treatment of patients with BA or chronic obstructive pulmonary disease with glucocorticoids increases their susceptibility to pneumonia, especially when caused by Streptococcus pneumoniae.
- MeSH
- glukokortikoidy MeSH
- lidé MeSH
- MAIT buňky * fyziologie imunologie účinky léků MeSH
- náchylnost k nemoci MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
Základnou vlastnosťou imunitného systému je jeho schopnosť rozlíšiť vlastné molekuly buniek, tkanív a orgánov od nevlastných, vlastné tolerovať a cudzie likvidovať. V minulosti sme sa zameriavali najmä na rôzne mechanizmy, akými imunitný systém rozpozná a zničí vonkajšieho narušiteľa integrity organizmu. Neskôr sme sa zamerali na spôsoby, akým imunitný systém toleruje vlastné antigény, resp. ako reguluje rozsah prebiehajúcich reakcií, aby nevyústili do autoimunitných či alergických procesov. Ďalej, ukázalo sa, že imunitný systém je síce vynikajúcim bojovníkom proti nádorovým bunkám, ale na druhej strane je aj príčinou, prečo tieto svojej záhube unikajú. V oboch uvedených procesoch zohrávajú dôležitú úlohu imunosupresívne mechanizmy, medzi ktorými jedni znajvýznamnejších patria tie, ktoré zabezpečjú regulačné T- aB-lymfocyty. Cieľom predkladanej práce je podať aktuálnu informáciu o uvedených bunkách, ktoré zabezpečujú jemnú rovnováhu medzi prozápalovou odpoveďou, ktorá je potrebná na zdolanie infekcie a imunosupresívnou odpoveďou, aby sa zabránilo chronickému zápalu a poškodeniu tkaniva. Navyše sa v článku poukazuje na možnosť využitia týchto buniek v liečbe niektorých autoimunitných chorôb.
Základnou vlastnosťou imunitného systému je jeho schopnosť rozlíšiť vlastné molekuly buniek, tkanív a orgánov od nevlastných, vlastné tolerovať a cudzie likvidovať. V minulosti sme sa zameriavali najmä na rôzne mechanizmy, akými imunitný systém rozpozná a zničí vonkajšieho narušiteľa integrity organizmu. Neskôr sme sa zamerali na spôsoby, akým imunitný systém toleruje vlastné antigény, resp. ako reguluje rozsah prebiehajúcich reakcií, aby nevyústili do autoimunitných či alergických procesov. Ďalej, ukázalo sa, že imunitný systém je síce vynikajúcim bojovníkom proti nádorovým bunkám, ale na druhej strane je aj príčinou, prečo tieto svojej záhube unikajú. V oboch uvedených procesoch zohrávajú dôležitú úlohu imunosupresívne mechanizmy, medzi ktorými jedni znajvýznamnejších patria tie, ktoré zabezpečjú regulačné T- aB-lymfocyty. Cieľom predkladanej práce je podať aktuálnu informáciu o uvedených bunkách, ktoré zabezpečujú jemnú rovnováhu medzi prozápalovou odpoveďou, ktorá je potrebná na zdolanie infekcie a imunosupresívnou odpoveďou, aby sa zabránilo chronickému zápalu a poškodeniu tkaniva. Navyše sa v článku poukazuje na možnosť využitia týchto buniek v liečbe niektorých autoimunitných chorôb.
Imunitnú odpoveď delíme na prirodzenú a adaptívnu, i keď takéto striktné delenie je sporné, lebo jeden typ imunity ovplyvňuje druhý a naopak. Navyše existuje skupina buniek a imunitných mechanizmov, ktoré stoja niekde na rozhraní. B-lymfocyty a T-lymfocyty sú základnými predstaviteľmi adaptívnej imunity. Ani jedni z nich netvoria jednotnú populáciu. B-lymfocyty majú 3 subpopulácie (folikulové, B1 a marginálnej zóny). Pri T-lymfocytoch je situácia zložitejšia. Existujú 2 základné skupiny, tie s antigénovým receptorom α, β a tie s antigénovým receptorom γ, δ. T-lymfocyty αβ sú veľmi heterogénne; poznáme pomocné, cytotoxické a regulačné. Navyše pomocné T-lymfocyty sa delia na 7 subpopulácií. Okrem uvedených efektorových B-lymfocytov a T-lymfocytov, každá skupina má svoj náprotivok v podobe pamäťových buniek, pričom pamäťové T-lymfocyty sú 3 typov. Ďalšie skupiny lymfocytov označujeme ako nekonvenčné. Reprezentujú ich bunky NK, NKT a MAIT. Napokon v nedávnej dobe sa objavila skupina buniek, ktorá je práve na rozhraní medzi prirodzenou a adaptívnou imunitou. Ide o prirodzené lymfoidné bunky (Innate Lymphoid Cells - ILC). Tie tiež nie sú jednotné; v súčasnosti rozlišujeme 3 ich základné populácie: ILC1, ILC2 a ILC3. Navyše v rámci danej rodiny možno rozlíšiť ďalšie subpopulácie. Vymenovanie uvedených typov buniek poukazuje na komplexnosť a vzájomnú prepojenosť imunitných procesov v záujme udržania biologickej integrity jedinca.
Immune response is divided into natural and adaptive although such strict division is rather contentious as one type of immunity influences another one and vice-versa; moreover, there are cells and immune mechanisms, which stay somewhere in an interface. B and T lymphocytes represent principal cells of adaptive immunity. Not one of them form a uniform population. B cells comprise of three subpopulations (follicular, B1, marginal zone). Concerning T cells, the situation is more complicated. There are two basic populations, that expressing T cell receptors α, β and that expressing γ, δ receptors. T cells αβ are very heterogeneous; we can distinguish helper, cytotoxic and regulatory cells. Moreover, among T helper cell, are there seven subsets. Except the above-mentioned effector B and T cells, each group has its counterpart in the form of memory cells, wherein the memory T cell are of three types. The other group of lymphocytes represent so-called unconventional cells. NK, NKT a MAIT are their representatives; they are also heterogeneous. Ultimately, a novel group of cells appeared recently. It stays just on the interphase between natural and adaptive immunity. We know these cells under the name innate lymphoid cells (ILCs). They are also not uniform - three basic populations are well characterized: ILC1, ILC2, ILC3. Moreover, in the frame of each family, we can distinguish more subsets. Enumeration of said cell types indicates complexity and mutual interconnection of immune processes in order to maintain biological integrity of an individual.
- Klíčová slova
- ILC-buňky,
- MeSH
- B-lymfocyty * fyziologie imunologie MeSH
- buňky NK fyziologie imunologie MeSH
- lidé MeSH
- podskupiny lymfocytů fyziologie imunologie MeSH
- T-lymfocyty * fyziologie imunologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Crohnova choroba (CD) a ulcerózna kolitída (UC) patria k chronickým zápalovým chorobám čreva, ktoré nevyvolávajú patogénne mikroorganizmy, ale ide o nešpecifický zápalový proces čreva na autoimunitnom podklade. Kým Crohnova choroba sa vyznačuje nadmernou aktivitou Th1-lymfocytov, ILC1- a MAIT buniek, tak ulceróznu kolitídu charakterizuje neprimeraná aktivita Th2-lymfocytov a ILC2 buniek, a to prostredníctvom cytokínov, ktoré produkujú. Poznanie patogenézy oboch chorôb umožnilo aj cielenejšiu terapiu monoklonovými protilátkami a malými molekulami. Pri oboch chorobách významnú úlohu zohráva TNF, a preto sa lieči monoklonovými protilátkami proti nemu, najmä infliximabom a adalimumabom. Na túto liečbu primárne odpovedá asi 50–70 % pacientov s CD a viac ako 33 % pacientov s UC, takže sa musí siahať po iných možnostiach. Z nich najlepšie pôsobia monoklonové protilátky proti adhezívnymi molekulám (vedolizumab, etrolizumab), najmä pri UC a proti p40-reťazcu IL12 a IL23 (ustekinumab) pri CD. V klinických skúškach sú aj ďalšie prípravky, pre CD je to mongersen, ktorý umožňuje pôsobenie imunosupresívneho TGFβ, pre UC tofacitinib, ktorý blokuje pôsobenie JAK-kináz a ozanimod, ktorý blokuje migráciu aktivovaných T-lymfocytov do zápalového ložiska.
Crohn′s disease (CD) and ulcerative colitis (UC) belong to chronic inflammatory bowel diseases, which are induced by autoimmune processes. While CD is characterized by over-activity of Th1, ILC1, and MAIT cells, UC is mediated by exaggerated activities of Th2 and ILC2 cells and cytokines they produce. Knowledge of the pathogenesis enabled a rational therapy based mostly on biologics and small molecules. TNF is the principal proinflammatory cytokine in both diseases. Anti-TNF monoclonal antibodies, mostly infliximab or adalimumab were therefore introduced to their treatment. Approximately 50–70 % of CD and more than 33 % of UC patients respond to primary treatment only, which resulted in the development of other biologics and small molecules. Out of them, monoclonal antibodies targeting adhesive molecules (vedolizumab, etrolizumab) and p40 chains shared by IL12 and IL23 (ustekinumab) have been already in clinical practice. There are also other small molecules in clinical trials: mongersen, tafacitinib, and ozanimod. Mongersen supports immunosuppressive activity of TGFβ; it has been tried for the treatment of CD. Tofacitinib inhibits activity of JAK kinases; it was shown to be effective in UC management. Ozanimod interferes with migrations of activated T cells to the site of inflammation and is a promising drug for the UC treatment.
- Klíčová slova
- ozanimod, tofacitinib, mongersen, malé molekuly,
- MeSH
- adalimumab terapeutické užití MeSH
- biologická terapie MeSH
- biologické přípravky MeSH
- Crohnova nemoc * imunologie patologie terapie MeSH
- idiopatické střevní záněty * imunologie patologie terapie MeSH
- indany terapeutické užití MeSH
- infliximab terapeutické užití MeSH
- inhibitory proteinkinas terapeutické užití MeSH
- inhibitory TNF MeSH
- interleukiny klasifikace MeSH
- Janus kinasa 3 antagonisté a inhibitory MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- lidé MeSH
- MAIT buňky patologie MeSH
- monoklonální protilátky * farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- oligonukleotidy farmakologie terapeutické užití MeSH
- oxadiazoly terapeutické užití MeSH
- proteiny Smad MeSH
- superrodina TGF-beta - proteiny MeSH
- T-lymfocyty patologie účinky léků MeSH
- tumor nekrotizující faktory MeSH
- ulcerózní kolitida * imunologie patologie terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
