BACKGROUND: Adenosine-to-inosine RNA editing is a co-transcriptional/post-transcriptional modification of double-stranded RNA, catalysed by one of two active adenosine deaminases acting on RNA (ADARs), ADAR1 and ADAR2. ADARB1 encodes the enzyme ADAR2 that is highly expressed in the brain and essential to modulate the function of glutamate and serotonin receptors. Impaired ADAR2 editing causes early onset progressive epilepsy and premature death in mice. In humans, ADAR2 dysfunction has been very recently linked to a neurodevelopmental disorder with microcephaly and epilepsy in four unrelated subjects. METHODS: We studied three children from two consanguineous families with severe developmental and epileptic encephalopathy (DEE) through detailed physical and instrumental examinations. Exome sequencing (ES) was used to identify ADARB1 mutations as the underlying genetic cause and in vitro assays with transiently transfected cells were performed to ascertain the impact on ADAR2 enzymatic activity and splicing. RESULTS: All patients showed global developmental delay, intractable early infantile-onset seizures, microcephaly, severe-to-profound intellectual disability, axial hypotonia and progressive appendicular spasticity. ES revealed the novel missense c.1889G>A, p.(Arg630Gln) and deletion c.1245_1247+1 del, p.(Leu415PhefsTer14) variants in ADARB1 (NM_015833.4). The p.(Leu415PhefsTer14) variant leads to incorrect splicing resulting in frameshift with a premature stop codon and loss of enzyme function. In vitro RNA editing assays showed that the p.(Arg630Gln) variant resulted in a severe impairment of ADAR2 enzymatic activity. CONCLUSION: In conclusion, these data support the pathogenic role of biallelic ADARB1 variants as the cause of a distinctive form of DEE, reinforcing the importance of RNA editing in brain function and development.
- MeSH
- adenosindeaminasa genetika metabolismus MeSH
- alely MeSH
- dítě MeSH
- dvouvláknová RNA metabolismus MeSH
- editace RNA MeSH
- epilepsie enzymologie genetika MeSH
- HEK293 buňky MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- nemoci mozku enzymologie genetika metabolismus MeSH
- neurovývojové poruchy enzymologie genetika MeSH
- pokrevní příbuzenství MeSH
- předškolní dítě MeSH
- proteiny vázající RNA genetika metabolismus MeSH
- rodokmen MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- předškolní dítě MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- kazuistiky MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Cíl studie: Natriuretický peptid typu B patří do skupiny natriuretických peptidů, které v ledvinách vyvolávají natriurézu a v cévách vazodilataci. U akutního poškození mozku je spojován se vznikem hyponatrémie z natriurézy u syndromu cerebrální ztráty soli (CSWS). Cílem studie bylo zhodnocení sérových hodnot N-terminálního natriuretického propeptidu typu B (NT-proBNP) a jejich vztahu k parametrům vodního a natriového metabolismu u pacientů s akutním onemocněním mozku, kteří neměli vyvinutou natriovou dysbalanci typu CSWS. Typ studie: Retrospektivní studie. Typ pracoviště: Neurologicko-neurochirurgická JIP krajské nemocnice. Materiál a metoda: Do studie bylo zařazeno18 pacientů (9 žen, 9 mužů, průměrné Glasgow coma scale 14 ± 1) s akutním onemocněním mozku (subarachnoidální krvácení 9, intracerebrální hemoragie 2, tumor 5, jiné 2), normálními renálními parametry a klasifikací podle New York Heart Association (NYHA) I. Ve vztahu k vodnímu a natriovému metabolismu byly sledovány tyto parametry: natrémie a sérová osmolalita v den odběru NT-proBNP (1. den) a za 24 hodin (2. den), diuréza, odpady natria v moči, příjem tekutin a natria za období 24 hodin po odběru NT-proBNP. Výsledky: Sérové hodnoty NT-proBNP (průměr 37,4 ± 29,5 pmol/l, 316,8 ± 250,3 pg/ml) byly statisticky významně vyšší ve srovnání s referenční hodnotou (14,8 pmol . l-1,125 pg . ml-1, p = 0,005). Přitom nedošlo k významné změně hodnot natrémie (p = 0,799), ani sérové osmolality (p = 0,388) mezi prvním a druhým dnem. Současně nebyla prokázána signifikantní korelace NT-proBNP s měřenými parametry. Závěr: V retrospektivní studii byl zjištěn statisticky významný vzestup NT-proBNP u akutního onemocnění mozku, který nebyl doprovázen natriovou dysbalancí CSWS.
Objective: B-type natriuretic peptide is a member of the peptide family which increases urine and sodium output in the kidneys and causes vasodilatation in the vessels. In acute brain disease it is connected with hyponatraemia and natriuresis, forming the cerebral salt wasting syndrome (CSWS). The aim of this study was to evaluate serum NT-proBNP and its relationship to sodium and water metabolism parameters in patients with acute brain disease in the absence of CSWS. Design: Retrospective study. Setting: Neurological-neurosurgical intensive care unit, Regional Hospital. Material and method:We observed NT-proBNP values in 18 patients (9 women, 9 men, mean Glasgow Coma Scale 14 ± 1) with acute brain disease (subarachnoid haemorrhage 9, intracerebral haemorrhage 2, tumour 5, other 2) with normal renal parameters and New York Heart Association (NYHA) classification I. Serum sodium concentration and osmolality were measured on the day of taking the NT-proBNP sample (day 1) and 24 hours later (day 2), further parameters – urine output, urinary loss of sodium, fluid and sodium intake, were observed for a period of 24 hours after the NT-proBNP measurement. Results: Serum levels of NT- proBNP (mean 37.4 ± 29.5 pmol/l, 316.8 ± 250.3 pg/ml) were statistically significantly higher than the normal value (14.8 pmol/l, 125 pg/ml, p = 0.005), while no significant changes were observed in the levels between day 1 and 2 of either serum sodium (p = 0.799) or serum osmolality (p = 0.388). Furthermore, there was no proven significant correlation between NT-proBNP and the mea - sured parameters. Conclusion: This study showed a significant elevation of NT-proBNP in patients with acute brain disease that was not accompanied by the development of CSWS.
- Klíčová slova
- NT-proBNP, Cerebral Salt Wasting Syndrome,
- MeSH
- akutní nemoc MeSH
- biologické markery krev MeSH
- hyponatremie krev MeSH
- kardiologie metody MeSH
- lidé MeSH
- natriuretický peptid typu B izolace a purifikace MeSH
- natriuréza účinky léků MeSH
- nemoci mozku enzymologie patofyziologie MeSH
- příznaky a symptomy MeSH
- retrospektivní studie MeSH
- statistika jako téma metody MeSH
- vodní a elektrolytová nerovnováha etiologie patofyziologie MeSH
- výsledky a postupy - zhodnocení (zdravotní péče) MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- dítě MeSH
- nemoci jater enzymologie MeSH
- nemoci mozku enzymologie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
