Our research team will synthesise both priority compounds K203 and K027 (and reference asoxim and obidoxim) in sufficient volumes and supreme purity. Pharmacokinetics studies will set perspective therapeutic regimes (doses and rate of administration) and absorption gastrointestinal window. Bioavailability studies will determine biodistribution and effect / toxic exposition ratio in particular physiological systems. Investigation of motor functions of the upper gastrointestinal tract enables to evaluate possible therapeutic effect (against organophosphates poisoning) and possible side effects of acetylcholinesterase modulators to the gastrointestinal tract. The research team will use oesophageal impedance, pH-metry, high resolution manometry and electrogastrography. This is a priority and high impact society project.

Řešitelský kolektiv bude syntetizovat obě originální látky K203 a K027 (a referenční asoxim, obidoxim) v dostatečném množství pro experimentální použití u prasat (celkem 14 skupin po 6 zvířatech). Pro ověření čistoty těchto látek bude užito standardních analytických technik. Etapa farmakokinetiky stanoví perspektivní terapeutické režimy (velikosti dávek a frekvence jejich podávání); absorpční gastrointest. okno v případě perorálního podání (s cílem optimalizovat aplikovatelné lékové formy). Etapa biodistribuční určí mechanismy depotizace a účinnostní / toxické expozice v jednotlivých fyziologických systémech (se zvláštním zřetelem k hematoencefalické bariéře). Vyšetření motorických funkcí gastrointestinálního traktu bude hodnotit terapeutický efekt (proti toxickým účinkům organofosforových sloučenin na jícen a žaludek) a možné nežádoucí vedlejší účinky modulátorů acetylcholinesterasy na trávicí trakt. Budou použity metody impedance, pH-metrie, manometrie s vysokým rozlišením a elektrogastrografie.

• MeSH
• acetylcholinesterasa MeSH
• diagnostické techniky gastrointestinální MeSH
• farmakokinetika MeSH
• gastrointestinální motilita MeSH
• modely u zvířat MeSH
• obidoxim chlorid farmakokinetika   chemická syntéza   MeSH
• prasata MeSH
• reaktivátory cholinesterázy MeSH

• Konspekt
• Farmacie. Farmakologie
• NLK Obory
• farmacie a farmakologie
• gastroenterologie
• biochemie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

In order to contribute to a better understanding of the mechanism of action of oximes, we evaluated the affinities of 10 new oximes, derived from pyridine-imidazol bicycled systems, for human acetylcholinesterase (HssAChE) complexed with tabun, by estimating their docking energy values and comparing of the values obtained to known oximes using the software Molegro Virtual Docker (MVD)®. We evaluated the influence of the position of the oxime group as substituent in the structures and, also, the influence of the oxime group syn-anti isomery on the docking score values for all the molecules studied. Results suggest that: the affinities of the 10 new oximes for the tabun inhibited HssAChE active site are better than pralidoxime’s and similar to trimedoxime’s; the meta-pralidoxime could have more affinity for the HssAChE active site and the oximes’ anti isomers could present slightly better affinities for the HssAChE active site than the syn isomers.

• MeSH
• acetylcholinesterasa chemie   MeSH
• chemické bojové látky MeSH
• financování organizované MeSH
• molekulární modely MeSH
• neurotoxiny MeSH
• obidoxim chlorid chemická syntéza   MeSH
• organofosforové sloučeniny chemie   MeSH
• oximy chemie   MeSH
• počítačová simulace MeSH
• pralidoximové sloučeniny chemická syntéza   MeSH
• racionální návrh léčiv MeSH
• reaktivátory cholinesterázy chemická syntéza   MeSH
• trimedoxim chemická syntéza   MeSH
• vazebná místa MeSH