- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
Východiska: Navzdory pokroku v protinádorové terapii jsou spinocelulární karcinomy v oblasti hlavy a krku (head and neck squamous cell carcinoma – HNSCC) stále spojeny s nízkou mírou dlouhodobého přežívání pacientů. Nedávné studie poukazují na to, že nádorové stroma může hrát důležitou roli v patogenezi tohoto maligního onemocnění. Fibroblasty jsou hlavní složkou nádorového mikroprostředí a mohou významně ovlivňovat progresi HNSCC, protože přispívají k významným znakům onkogeneze, jako je zánět, neomezený růst, angiogeneze, invaze, vznik metastáz a rezistence k terapii. Je dobře známo, že nádorové buňky mohou modulovat fenotyp fibroblastů do podoby fibroblastů asociovaných s nádorem (cancer-associated fibroblast –CAF), které následně mohou podporovat růst a šíření nádorových buněk. CAF stimulují progresi nádoru prostřednictvím kontaktů mezi buňkami, remodelace extracelulární matrix a produkce velkého množství signálních molekul a matrixových metaloproteináz. Genetické a epigenetické změny v epiteliálních buňkách tedy pravděpodobně nejsou výlučným faktorem řídícím kancerogenezi HNSCC, jelikož se na tomto procesu mohou významně podílet i negenetické změny v buňkách stromatu. Signály vyvolané buněčným stresem narušují funkční program mnoha buněk, čímž se ve tkáni vytváří oblasti predisponované k maligní transformaci. Koncept "nádorového pole“ (field cancerization) představuje proces aktivního vývoje mezibuněčných interakcí a zpětnovazebných smyček mezi nádorovými a stromálními buňkami. Tento model se jeví jako velice slibný, otvírá nové způsoby studia nádorového onemocnění a může poskytnout nové terapeutické cíle. Cíl: V tomto přehledovém článku diskutujeme současné poznatky o CAF, jako je jejich buněčný původ, fenotypová plasticita a funkční heterogenita, a podtrhujeme jejich vliv na progresi HNSCC
Background: Despite progress in anticancer therapies, head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) has still a low survival rate. Recent studies have shown that tumour stroma may play an important role in the pathogenesis of this malignant disease. Fibroblasts are a major component of the tumour microenvironment and may significantly influence HNSCC progression as indicated by the contribution they make to important hallmarks of cancer, such as inflammation, non-restricted growth, angiogenesis, invasion, metastasis, and therapy resistance. It is well known that tumour cells can confer a cancer-associated fibroblast (CAF) phenotype that supports the growth and dissemination of cancer cells. CAFs can stimulate cancer progression through cell-cell contacts and communication, remodelling of extracellular matrix, and production of many signal molecules and matrix metalloproteinases. Consequently, genetic changes in epithelial cells are probably not the only factor that drives HNSCC carcinogenesis. Non-genetic changes in the tumour stroma can also be significantly involved. Stress-induced signals can induce a multicellular program, creating a field of tissue that is predisposed to malignant transformation. The "field cancerization" concept represents a process of active evolution of intercellular interactions and feedback loops between tumour and stromal cells. This model paves the way to study cancer from a new perspective and identify new therapeutic targets. Purpose: In this review, we discuss current knowledge about CAFs, such as their cellular origin, phenotypical plasticity and functional heterogeneity, and stress their contribution to HNSCC progression.
- MeSH
- radiobiologie * MeSH
- Publikační typ
- úvodní články MeSH
K novým poznatkům o vlivu různých druhů ionizujícího záření na buňky patří mikro- a nanodozimetrické aspekty poškození chromatinu. Fyzikální vlastnosti incidentního ionizujícího záření (fotonů gama, protonů a iontů s vysokým LET) souvisí s charakterem poškození chromatinu, možnostmi buňky opravit a přežít vytvořené léze DNA a rizikem genetických změn. Přestože výsledky jednoznačně potvrzují pozitivní korelaci mezi LET ionizujícího záření, komplexností indukovaných dvouřetězcových zlomů DNA (DSB) a biologickou účinností (RBE) záření, zároveň odhalují, že těmto vztahům ještě dostatečně nerozumíme. Příkladem budiž zjištění, že různé urychlené ionty s podobným LET mohou poškozovat DNA odlišným způsobem a zabíjet tak buňky s nestejnou účinností. Stále také neumíme vysvětlit mnoho aspektů reparace DSB, například co rozhoduje o aktivaci určité reparační dráhy v místě konkrétního DSB a jak je tento výběr ovlivněn použitým ionizujícím zářením a strukturou chromatinu. Diskutované výsledky mohou být mj. důležité z hlediska nově se rozvíjející hadronové terapie nádorových onemocnění a plánování pilotovaných meziplanetárních letů. Z metodického hlediska potom tato práce ilustruje obrovský pokrok, který se udál na poli optické mikroskopie a jejích výzkumných aplikací. Detailněji je představena metoda lokalizační mikroskopie s rozlišením jednotlivých molekul (SMLM – single-molecule localization microscopy).
The present work introduces new findings about the influence of different radiation types on the cells, with the concern on the micro- and nanodosimetric aspects of chromatin damage. Emphasized is the relationship between the physical parameters of the incident radiation (g-rays, protons and high-LET heavy ions), character of chromatin damage, ability of cells to repair and survive DNA damage, and risk of genetic changes. While confirming a positive correlation between the LET of ionizing radiation, complexity of induced DNA double-strand breaks (DSB), and biological effectiveness (RBE) of radiation, at the same time, we show that our understanding of this relationship is only incomplete. Our discovery that various accelerated ions with similar LET can damage DNA in different ways and kill cells with unequal efficiency, could serve as an example. In addition, many aspects of DSB repair remain to be explained, for instance, how the cell activates the particular repair pathway at sites of individual DSBs, and how it depends on the radiation used and the chromatin architecture. The discussed results may be important, above all, for newly developing hadron therapy and in the context of manned interstellar flights planning. From the methodological point of view, we point to a tremendous progress in the field of optical microscopy and its research applications. In more detail, we introduce single-molecule localization microscopy (SMLM).
- Klíčová slova
- reparační ohniska indukovaná ionizujícím zářením (IRIF),
- MeSH
- chromatin účinky záření MeSH
- chromozomální aberace účinky záření MeSH
- fosforylace MeSH
- ionizující záření * MeSH
- lidé MeSH
- mikroskopie metody MeSH
- oprava DNA * účinky záření MeSH
- poškození DNA * účinky záření MeSH
- radiační expozice MeSH
- zobrazení jednotlivé molekuly metody MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
V léčbě nádorů hlavy a krku (NHK) zaznamenáváme odklon od chirurgie směrem k radioterapii, respektive chemoradioterapii, s důrazem na poléčebnou kvalitu života. Volba léčebné modality však vychází pouze z klinických zkušeností a preferencí pacienta, protože neznáme marker radiosenzitivity jednotlivých nádorů. Nové možnosti rozhodování o nejvhodnější primární terapii, směřující k personalizované medicíně založené na kvantifikovatelných biomarkerech, by mohlo nabídnout studium radiačního poškození a reparace DNA u jednotlivých nádorů. V předloženém článku diskutujeme, společně s významem radioterapie v léčbě NHK, své předběžné výsledky odhalující existenci několika skupin NHK s ohledem na stabilitu genomu a reparační schopnosti nádorových buněk po ozáření. Monitorování kinetiky tvorby a zániku reparačních ohnisek γH2AX/53BP1 v buněčných primokulturách nádorových tkání získaných od jednotlivých pacientů naznačuje, že specifické odchylky v reparaci DNA, charakteristické pro identifikované skupiny, korelují se zvýšenou nebo sníženou radiosenzitivitou nádorových buněk. Naše zjištění tak přispívají k lepšímu pochopení vzniku a progrese NHK. Souvislost reparačních skupin s odpovědí nádorů na radioterapii in vivo však zůstává předmětem výzkumu. Jelikož velká část NHK netrpí reparačními defekty, a přitom se jejich viabilita po ozáření vzájemně diametrálně liší, preterapeutické testy pokrývající celé spektrum příčin radiosenzitivity NHK budou muset využívat kombinaci více biomarkerů, jež však stále čekají na své odhalení.
In order to maximize post-therapeutic quality of life, radio(chemo) therapy becomes preferred over surgery in head-and-neck tumor (HNT) treatment. However, the therapy selection is only based on the clinical experience and patient's preferences as the radiosensitivity markers remain unknown. New possibilities of deciding on the best primary therapy, moving us towards personalized medicine based on quantifiable biomarkers, have been opened by studies on DNA radiation damage and repair in individual patients’ tumors. Together with the importance of radiotherapy in HNT oncology, we discuss here our preliminary results revealing the existence of several HNT groups with respect to genome stability and repair ability of tumor cells after irradiation. Monitoring of the formation and disappearance of γH2AX/53BP1 foci in tumor cell primo-cultures derived from individual patients suggests that DNA repair capacity of the identified groups correlates with the tumor cell radiosensitivity. Our findings thus improve understanding of HNT biology; nevertheless, the relationship between the repair groups and in vivo response of tumors to radiotherapy must be further studied. Since most HNTs do not suffer from repair defects, although their viability varies after irradiation, pre-therapeutic tests covering the full spectrum of HNT radiosensitivity causes will require the use of a combination of multiple, still undiscovered biomarkers.
- MeSH
- chemorezistence MeSH
- léčba šetřící orgány MeSH
- lidé MeSH
- nádorové biomarkery MeSH
- nádory hlavy a krku * chirurgie genetika radioterapie MeSH
- oprava DNA * MeSH
- poškození DNA účinky záření MeSH
- radioterapie * škodlivé účinky MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
