Large-scale next-generation sequencing (NGS) studies revealed extensive genetic heterogeneity, driving a highly variable clinical course of chronic lymphocytic leukaemia (CLL). The evolution of subclonal populations contributes to diverse therapy responses and disease refractoriness. Besides, the dynamics and impact of subpopulations before therapy initiation are not well understood. We examined changes in genomic defects in serial samples of 100 untreated CLL patients, spanning from indolent to aggressive disease. A comprehensive NGS panel LYNX, which provides targeted mutational analysis and genome-wide chromosomal defect assessment, was employed. We observed dynamic changes in the composition and/or proportion of genomic aberrations in most patients (62%). Clonal evolution of gene variants prevailed over the chromosomal alterations. Unsupervised clustering based on aberration dynamics revealed four groups of patients with different clinical behaviour. An adverse cluster was associated with fast progression and early therapy need, characterized by the expansion of TP53 defects, ATM mutations, and 18p- alongside dynamic SF3B1 mutations. Our results show that clonal evolution is active even without therapy pressure and that repeated genetic testing can be clinically relevant during long-term patient monitoring. Moreover, integrative NGS testing contributes to the consolidated evaluation of results and accurate assessment of individual patient prognosis.
Chronická lymfocytární leukemie (CLL) představuje nejčastější leukemii dospělých, její incidence v České republice činí přibližně 6 případů na 100 000 obyvatel. V posledních letech došlo díky vývoji nových cílených léčiv k výraznému rozšíření terapeutických možností. Diagnostiku i léčbu CLL je tak možné individualizovat s přihlédnutím k věku, přidruženým chorobám a přáním pacientů. Jednu z nových skupin léčiv představují inhibitory Bcl-2 antiapoptotického proteinu, jejichž prvním do praxe zavedeným zástupcem je venetoklax. Indikace, účinnost i nežádoucí účinky tohoto léku v kombinaci s monoklonální anti-CD20 protilátkou obinutuzumabem budou diskutovány v následujícím textu.
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) represents the most frequent leukemia in adults (with the incidence 6 per 100.000 in the Czech Republic). In the last years, thanks to the new targeted drugs development, we witness dramatic extension of treatment options in CLL. We can individualize the diagnostic process and treatment considering the age, comorbidities and patient’s preferences. Bcl-2 inhibitors represent one of these new targeted drugs in CLL treatment. Currently, the only one Bcl-2 inhibitor venetoclax is used in the routine clinical practice. Venetoclax treatment indications, efficacy and side effects when combined with anti-CD20 monoclonal antibody obinutuzumab will be discussed in the following text.
- Klíčová slova
- venetoklax, obinutuzumab,
- MeSH
- analýza přežití MeSH
- antitumorózní látky * terapeutické užití MeSH
- chlorambucil terapeutické užití MeSH
- chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Inhibitory Brutonovy kinázy (BTKi) jsou první skupinou cílených léčiv, která výrazně zlepšila prognózu i kvalitu života nemocných s chronickou lymfocytární leukemií (CLL). Specifické nežádoucí účinky BTKi, zejména kardiovaskulární (KV) a krvácivé, však mohou limitovat jejich dlouhodobé užívání. Ibrutinib, BTKi první generace, byl pro nežádoucí účinky přerušen až u 26 % pacientů léčených v rámci klinických studií. I z těchto důvodů pokračují snahy o vývoj dalších generací BTKi, které by měly bezpečnější profil při zachovaném protinádorovém účinku. Patří mezi ně kovalentně se vázající BTKi akalabrutinib a zanubrutinib a reverzibilní, nekovalentní BTK inhibitory pirtobrutinib a nemtabrutinib. V České republice je v současnosti z veřejného zdravotního pojištění hrazen akalabrutinib. V rámci prevence KV komplikací je zásadní stanovení KV rizika u konkrétního pacienta; pro tyto potřeby lze využít jednoduché skórovací systémy typu Framinghamského skóre nebo tabulky SCORE. U nemocných s vysokým KV rizikem je doporučována léčba BTKi 2. generace nebo léky ze skupiny bcl-2 inhibitorů, případně inhibitorů fosfatidylinositol-3-kinázy. Pokud dojde k rozvoji fibrilace síní nebo srdečního selhání, je nezbytná spolupráce s kardiologem. Riziko závažného krvácení je, na rozdíl od KV komplikací, podobné u obou dostupných preparátů (2–9 % u ibrutinibu vs. 2–5 % u akalabrutinibu). V prevenci klinicky manifestního krvácení je zásadní přerušení léčby BTKi s dostatečným předstihem před každým invazivním výkonem a znovuzahájení terapie až ve chvíli, kdy je riziko krvácení již minimální. Důležitým faktorem pro snížení rizika rozvoje jakékoli komplikace je znalost stávající medikace pacienta a potenciálních lékových interakcí s BTKi. Tato práce shrnuje mechanizmus vniku kardiovaskulárních a krvácivých komplikací, jejich incidenci ve vybraných klinických studiích a doporučení pro prevenci a léčbu těchto nežádoucích účinků v běžné klinické praxi.
Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitors have altered the treatment landscape of chronic lymphocytic leukaemia (CLL). These highly eff ective drugs improve not only the prognosis but also the quality of life of CLL patients. Long-term BTK inhibitor treatment can be limited by specifi c adverse events (AEs) such as cardiovascular (CV) complications or bleeding. Ibrutinib, the fi rst-in-class BTK inhibitor, was discontinued in up to 26% of patients in clinical trials due to AEs. Therefore, there are continuing eff orts to develop BTK inhibitors with the same eff ectivity but better safety profi le, such as covalent BTKi acalabrutinib and zanubrutinib and non-covalent BTKi pirtobrutinib and nemtabrutinib. The pre-treatment workup for all patients should include CV risk level assessment using scoring systems, e. g., Framingham risk score or SCORE. In patients with high CV risk levels, next-generation BTK inhibitors or other targeted drugs (venetoclax or idelalisib) are generally preferred over ibrutinib. Patients who experience CV toxicity, particularly atrial fi brillation or heart failure, should be consulted with a cardiologist to defi ne the best treatment algorithm. In contrast to CV toxicity, the risk of major bleeding events is equal for both ibrutinib and acalabrutinib (2–9% vs. 2–5%) based on data from clinical trials. Regarding prevention of bleeding events, BTK inhibitor treatment should be appropriately held prior to any invasive procedure and cannot be restarted until the risk of bleeding is minimal. Good knowledge of the patient’s current medication and potential interactions is crucial in the prevention of any adverse event. This review describes the mechanisms of pathogenesis of cardiovascular complications and bleeding in BTK inhibitor-treated patients. It summarises their incidence in selected clinical trials and provides recommendations for managing these AEs in clinical practice.
- MeSH
- chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie komplikace MeSH
- fibrilace síní chemicky indukované prevence a kontrola MeSH
- hypertenze chemicky indukované farmakoterapie prevence a kontrola MeSH
- krvácení * chemicky indukované farmakoterapie prevence a kontrola MeSH
- lidé MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- proteinkinasa BTK antagonisté a inhibitory škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- srdeční selhání chemicky indukované prevence a kontrola MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Mutace v genu TP53 představují nejdůležitější nepříznivý prognostický a prediktivní faktor u pacientů s chronickou lymfocytární leukemií (CLL) a přispívají k celkově horšímu průběhu onemocnění a riziku časného relapsu či rezistenci na podávanou chemoimunoterapii. Z dosavadních výsledků vyplývá, že při léčbě chemoimunoterapií (fludarabin, cyklofosfamid a rituximab – FCR) v první linii dochází ke klonální selekci TP53 aberantních buněk, což má nepříznivý vliv na prognózu onemocnění. Recentní studie zabývající se klonální evolucí mutací v genu TP53 pod vlivem terapie BCR a Bcl-2 inhibitorovými léčivy podobný trend nenaznačují. V klinické diagnostice aberací TP53 se čím dál více využívá metody sekvenování nové generace (NGS), které dosahují citlivosti detekce alelické frekvence pod 10 % oproti standardně zavedenému Sangerovu sekvenování. V posledních letech se pozornost výzkumu CLL upíná zejména k mutacím v genu TP53 s alelickou frekvencí pod 10 % a jejich klinickou významnost. V následujícím přehledovém článku shrnujeme doposud publikované výsledky klonální evoluce mutací v genu TP53 pod vlivem různým terapeutických režimů zejména s ohledem na mutace s alelickou četností < 10 % a jejich klinickou interpretaci.
TP53 gene mutations represent the most important adverse prognostic and predictive factor in patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL) and contribute to an overall worse disease course and risk of early relapse or resistance to chemoimmunotherapy. Results to date suggest that first-line chemoimmunotherapy (FCR) results in clonal selection of TP53 aberrant cells, which has an adverse effect on disease prognosis. Recent studies investigating the clonal evolution of TP53 mutations under BCR and Bcl-2 inhibitor therapy do not suggest a similar trend. Next-generation sequencing (NGS) methods are being increasingly used in the clinical diagnosis of TP53 aberrations, achieving sensitivity of allelic frequency detection below 10% compared to standard Sanger sequencing. In recent years, the focus of CLL research has been on TP53 gene mutations with allelic frequencies below 10% and their clinical significance. In the following review article, we summarize the results published so far on the clonal evolution of TP53 gene mutations under different therapeutic regimens, especially with respect to mutations with an allelic frequency < 10% and their clinical interpretation.
- MeSH
- chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie genetika terapie MeSH
- frekvence genu účinky léků MeSH
- geny p53 * účinky léků MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- klonální evoluce účinky léků MeSH
- kombinovaná terapie MeSH
- lidé MeSH
- mutace účinky léků MeSH
- výsledek terapie MeSH
- vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Idelalisib (idela), a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor, and ibrutinib, a Bruton tyrosine kinase inhibitor, were the first oral targeted agents approved for relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukaemia (CLL). However, no randomised trials of idelalisib plus rituximab (R-idela) versus ibrutinib have been conducted. Therefore, we performed a real-world retrospective analysis of patients with R/R CLL treated with R-idela (n = 171) or ibrutinib (n = 244). The median age was 70 versus 69 years, with a median of two previous lines. There was a trend towards higher tumour protein p53 (TP53) aberrations and complex karyotype in the R-idela group (53% vs. 44%, p = 0.093; 57% vs. 46%, p = 0.083). The median progression-free survival (PFS) was significantly longer with ibrutinib (40.5 vs. 22.0 months; p < 0.001); similarly to overall survival (OS; median 54.4 vs. 37.7 months, p = 0.04). In multivariate analysis, only PFS but not OS remained significantly different between the two agents. The most common reasons for treatment discontinuation included toxicity (R-idela, 39.8%; ibrutinib, 22.5%) and CLL progression (27.5% vs. 11.1%). In conclusion, our data show significantly better efficacy and tolerability of ibrutinib over R-idela in patients with R/R CLL treated in routine practice. The R-idela regimen may still be considered a reasonable option in highly selected patients without a suitable treatment alternative.
- MeSH
- chronická lymfatická leukemie * MeSH
- lidé MeSH
- recidiva MeSH
- registrace MeSH
- retrospektivní studie MeSH
- rituximab MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- senioři MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) have a high risk of poor outcomes related to coronavirus disease 2019 (COVID-19). This multicenter cohort study evaluated the impact of COVID-19 infection on the population of CLL patients in the Czech Republic. Between March 2020 and May 2021, 341 patients (237 males) with CLL and COVID-19 disease were identified. The median age was 69 years (range 38-91). Out of the 214 (63%) patients with the history of therapy for CLL, 97 (45%) were receiving CLL-directed treatment at diagnosis of COVID-19: 29% Bruton tyrosine kinase inhibitor (BTKi), 16% chemoimmunotherapy (CIT), 11% Bcl-2 inhibitor, and 4% phosphoinositide 3-kinase inhibitor. Regarding the severity of COVID-19, 60% pts required admission to the hospital, 21% pts were admitted to the intensive care unit (ICU), and 12% received invasive mechanical ventilation. The overall case fatality rate was 28%. Major comorbidities, age over 72, male gender, CLL treatment in history, CLL-directed treatment at COVID-19 diagnosis were associated with increased risk of death. Of note, concurrent therapy with BTKi compared to CIT was not associated with better outcome of COVID-19.
- MeSH
- chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie epidemiologie MeSH
- COVID-19 * komplikace MeSH
- dospělí MeSH
- fosfatidylinositol-3-kinasy MeSH
- kohortové studie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- testování na COVID-19 MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- multicentrická studie MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
- MeSH
- antitumorózní látky farmakologie terapeutické užití MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- hematologické nádory * diagnóza farmakoterapie terapie MeSH
- individualizovaná medicína metody MeSH
- leukemie diagnóza farmakoterapie terapie MeSH
- lidé MeSH
- lymfom diagnóza terapie MeSH
- příznaky a symptomy MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
