V roce 2008 byly mutace u isocitrát dehydrogenázy 1 a 2 (mIDH 1 a 2) poprvé z celé řady typů solidních nádorů zjištěny u multiformního glioblastomu (GBM). Rok nato, tedy v roce 2009, byla prokázána přítomnost takové mutace u akutní myeloidní leukemie (AML). Blokátor mIDH 2 enasidenib se dostal na trh poprvé jako lék pro relabující/refrakterní AML u dospělých pacientů v roce 2017. V roce 2019 byl však pro léčbu relabující/refrakterní AML schválen blokátor mIDH 1 ivosidenib (AG-120). Koncem roku 2019 byl schválen i pro neléčené dospělé pacienty s AML. Již v průběhu časné fáze klinického hodnocení dostal vzhledem ke slibným výsledkům možnost využití v rámci programu rozšířeného přístupu. Zajímavé je, jak molekula léčiva procházela preklinickou fází a regulačním procesem. Stojí za povšimnutí, že obdržela rozhodnutí o registraci, i když ještě nebyla ukončena třetí fáze klinického hodnocení. Klinická hodnocení GBM a AML začala v březnu 2014. Rovněž probíráme okolnosti schválení ivosidenibu, a to nejdříve v případě dospělých pacientů s relabující/refrakterní AML a nikoli gliomu, kde byla mutace poprvé objevena.
In 2008, mutations in isocitric dehydrogenase 1 & 2 (mIDH 1 & 2) was first detected in glioblastoma multiforme (GBM) from among many types of solid tumour. Next year i.e. in 2009 acute myelogenous leukemia (AML) showed presence such mutation. mIDH 2 blocker enasidenib came into market for the first time for adult recurrent and relapsed AML in 2017. But mIDH 1 blocker ivosidenib (AG-120) is approved in 2019 in recurrent and relapsed AML. In the end 2019 it was approved for untreated adult AML. When it was in early phase trial it became eligible for special expanded access program as it showed encouraging results. Drug molecule's progress through preclinical and regulatory path is interesting. It is worthwhile to look into how it received market authorization while phase III trial was not over. Trial of both GBM and AML started in March 2014. Circumstances behind ivosidenib being first approved in adult recurrent and relapsed AML rather than in glioma where the mutation was first found are also discussed.
- Klíčová slova
- Ivosidenib, mIDH1,
- MeSH
- akutní myeloidní leukemie * farmakoterapie metabolismus MeSH
- antitumorózní látky terapeutické užití MeSH
- cholangiokarcinom farmakoterapie MeSH
- glioblastom farmakoterapie MeSH
- glycin analogy a deriváty MeSH
- inhibitory enzymů terapeutické užití MeSH
- isocitrátdehydrogenasa antagonisté a inhibitory genetika účinky léků MeSH
- pyridiny terapeutické užití MeSH
Methyltriphenylphosphonium (TPMP) salts have been widely used to measure the mitochondrial membrane potential and the triphenylphosphonium (TPP+) moiety has been attached to many bioactive compounds including antioxidants to target them into mitochondria thanks to their high affinity to accumulate in the mitochondrial matrix. The adverse effects of these compounds on cellular metabolism have been insufficiently studied and are still poorly understood. Micromolar concentrations of TPMP cause a progressive inhibition of cellular respiration in adherent cells without a marked effect on mitochondrial coupling. In permeabilized cells the inhibition was limited to NADH-linked respiration. We found a mixed inhibition of the Krebs cycle enzyme 2-oxoglutarate dehydrogenase complex (OGDHC) with an estimated IC50 3.93 [3.70-4.17] mM, which is pharmacologically plausible since it corresponds to micromolar extracellular concentrations. Increasing the lipophilic character of the used TPP+ compound further potentiates the inhibition of OGDHC activity. This effect of TPMP on the Krebs cycle ought to be taken into account when interpreting observations on cells and mitochondria in the presence of TPP+ derivatives. Compounds based on or similar to TPP+ derivatives may also be used to alter OGDHC activity for experimental or therapeutic purposes.
- MeSH
- buněčné linie MeSH
- citrátový cyklus účinky léků MeSH
- citrátsynthasa účinky léků metabolismus MeSH
- glutamátdehydrogenasa účinky léků metabolismus MeSH
- isocitrátdehydrogenasa účinky léků metabolismus MeSH
- ketoglutarátdehydrogenasový komplex antagonisté a inhibitory metabolismus MeSH
- kosterní svaly enzymologie MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- malátdehydrogenasa účinky léků metabolismus MeSH
- membránový potenciál mitochondrií účinky léků MeSH
- oniové sloučeniny farmakologie MeSH
- potkani Wistar MeSH
- pyruvátdehydrogenasový komplex účinky léků metabolismus MeSH
- svalové mitochondrie účinky léků enzymologie MeSH
- tritylové sloučeniny farmakologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
