Cathepsin L is a key host cysteine protease utilized by coronaviruses for cell entry and is a promising drug target for novel antivirals against SARS-CoV-2. The marine natural product gallinamide A and several synthetic analogues were identified as potent inhibitors of cathepsin L with IC50 values in the picomolar range. Lead molecules possessed selectivity over other cathepsins and alternative host proteases involved in viral entry. Gallinamide A directly interacted with cathepsin L in cells and, together with two lead analogues, potently inhibited SARS-CoV-2 infection in vitro, with EC50 values in the nanomolar range. Reduced antiviral activity was observed in cells overexpressing transmembrane protease, serine 2 (TMPRSS2); however, a synergistic improvement in antiviral activity was achieved when combined with a TMPRSS2 inhibitor. These data highlight the potential of cathepsin L as a COVID-19 drug target as well as the likely need to inhibit multiple routes of viral entry to achieve efficacy.

• MeSH
• antivirové látky chemická syntéza   chemie   farmakologie   MeSH
• biologické přípravky chemická syntéza   chemie   farmakologie   MeSH
• buňky A549 MeSH
• Cercopithecus aethiops MeSH
• COVID-19 metabolismus   MeSH
• farmakoterapie COVID-19 * MeSH
• inhibitory cysteinových proteinas chemická syntéza   chemie   farmakologie   MeSH
• kathepsin L antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• kationické antimikrobiální peptidy chemická syntéza   chemie   farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• mikrobiální testy citlivosti MeSH
• molekulární konformace MeSH
• proteomika MeSH
• SARS-CoV-2 účinky léků   MeSH
• Vero buňky MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
• Názvy látek
• antivirové látky MeSH
• biologické přípravky MeSH
• CTSL protein, human MeSH Prohlížeč
• gallinamide A MeSH Prohlížeč
• inhibitory cysteinových proteinas MeSH
• kathepsin L MeSH
• kationické antimikrobiální peptidy MeSH