Nereceptorové protein tyrozinkinázy fyziologicky regulují řadu klíčových buněčných pochodů včetně růstu, proliferace, apoptózy, diferenciace, adheze, motility či migrace Patologicky nabytá aktivita protein tyrozinkinázy (např. následkem chromozomální translokace či bodové mutace) je pak odpovědná za růst, proliferaci, invazivitu a metastazování nádoru, za neovaskularizaci nádorové tkáně a za zvýšenou rezistenci transformovaných buněk vůči chemo/ radio/ imunoterapii. Nízkomolekulární inhibitory tyrozinkinázových proteinů vykazují protinádorový účinek do značné míry právě blokádou signálních drah spouštěných aberantně aktivovanými protein tyrozinkinázami (např. BCR- ABL1, FIP1L1- PDGFRA or ETV6- PDGFRB). Imatinib se osvědčil v léčbě chronické myeloidní leukémie, Ph+ akutní lymfoblastové leukemie a ně kte rých neoplazií se zvýšenou expresí tyrozinkinázových proteinů, PDGFRA a PDGFRB. Širší inhibiční spektrum tyrozinkinázových proteinů nové generace (např. dasatinib), které zahrnuje kromě (BCR- )ABL1, KIT a PDGFRA/ B též rodinu kináz SRC a EPH, umožňuje klinické testování protinádorového účinku kromě osvědčených hematologických diagnóz též u řady solidních tumorů (např. karcinom prostaty).

Non- receptor protein tyrosine kinases are responsible for signal transduction during many physiologic cellular processes, including cell growth and proliferation, apoptosis, diff erentiation, regulation of actin cytoskeleton, cell shape, adhesion, motility and migration. Aberrant activity of protein tyrosine kinases (acquired as a result of chromosomal translocation or point mutation) has been implicated in the stimulation of cancer growth and progression, the induction of drug-resistance, tumour neovascularization, tissue invasion, extravasation and the formation of metastases. Small molecule tyrosine kinase inhibitors interfere with these pathophysiological circuits by blocking the signalling cascades triggered by the aberrantly activated protein tyrosine kinases (e. g. BCR- ABL1, FIP1L1- PDGFRA or ETV6- PDGFRB). Tyrosine kinase inhibitors (imatinib, nilotinib, dasatinib) now belong to established anti-cancer agents with clinical activity in patients with CML, Ph+ ALL, and myeloid neoplasms with overexpression of PDGFRA, PDGFRB and wild-type KIT. New generation tyrosine kinase inhibitors (e. g. dasatinib) with extended activity against SRC and EPH kinases belong to promising anti-cancer agents with documented preclinical activity in several solid tumours (e. g. prostate cancer).

1 interní klinika klinika hematologie VFN a 1 LF UK Praha

ABL1, SRC and other non-receptor protein tyrosine kinases as new targets for specific anticancer therapy

Lit.: 41