- MeSH
- glutamáty farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- guanin analogy a deriváty farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- kongresy jako téma MeSH
- kyselina listová terapeutické užití MeSH
- lékové interakce MeSH
- lidé MeSH
- nemalobuněčný karcinom plic farmakoterapie MeSH
- přežití bez známek nemoci MeSH
- vitamin B 12 terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- novinové články MeSH
Pemetrexed je antifolátové cytostatikum, které prokázalo účinnost v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). V současné době se v klinické praxi používá ve čtyřech indikacích, tj. v první linii léčby maligního mezoteliomu pleury a v první linii, v udržovací terapii a ve druhé linii léčby nemalobuněčného karcinomu plic. Pemetrexed prokazuje stabilně vyšší účinnost u neskvamózních typů tumoru. Poslední výsledky v indikaci udržovací terapie přinesly nový náhled na standardní léčebné režimy NSCLC.
Pemetrexed is an antifolate chemotherapy agent that proved effective in the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC). It is currently used in the clinical practice for the following four indications: first-line treatment of malignant pleural mesothelioma and first-line treatment, maintenance treatment and second-line treatment of NSCLC. Pemetrexed is consistently more effective in non-squamous cancers. The most recent results of pemetrexed as the maintenance therapy brought new insight into the standard NSCLC treatment regimens.
- MeSH
- glutamáty farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- guanin analogy a deriváty farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- lékové interakce MeSH
- lidé MeSH
- mezoteliom farmakoterapie MeSH
- nemalobuněčný karcinom plic farmakoterapie MeSH
- thymidylátsynthasa farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- agonisté dopaminu farmakokinetika metabolismus MeSH
- antipsychotika dějiny farmakokinetika metabolismus MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- glutamáty farmakokinetika metabolismus MeSH
- klozapin farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- perfenazin farmakologie terapeutické užití MeSH
- schizofrenie farmakoterapie metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
O tom, že schizofrenie je mimo jiné podmíněna geneticky, není již v dnešní době pochyb. Předpokládá se vliv nepříznivé kombinace několika genů spolu s faktory prostředí. Co se týče etiopatogenezy onemocnění, nejčastěji jsou statisticky významné asociace uváděny v souvislosti s geny pro neuregulin 1, dysbindin, protein G72, D-aminoacidox idázu, RGS4, prolin dehydrogenázu, DISC1 a GRM3. Většina těchto genů a jejich bílkovinných produktů má vztah ke glutamátergním receptorům, což podtrhuje význam glutamátergní hypotézy schizofrenie. Gen pro katechol-O-metyltransferázu a jeho polymorfizmus Val158Met pouze modifikuje některé klinické příznaky onemocnění, například agresivitu nemocných nebo pracovní paměť . Perspektivní je genetický výzkum endofenotypů schizofrenie, například poruchy sledovacích očních pohybů nebo evokovaných EEG potenciálů. Objevují se také práce zkoumající vliv kombinace několika genů či polymorfizmù současně (tzv. haplotypy). Moderní farmakogenetické studie schizofrenie se zabývají zejména individuální predikcí léčebné odpovědi a nežádoucích účinků antipsychotik druhé generace. Hlubšímu poznání etiopatogenezy schizofrenie pomůže, pokud genetické faktory budou zkoumány současně s faktory zevního prostředí.
The importance of the genetic background in schizophrenia can not be denied. The influence of an unfavourable combination of several genes and environmental factors is presumed. As for etiopathogenesis of schizophrenia, the most frequent significant as sociations are related to genes for neuregulin 1, dysbindin, G72 protein, D-aminoacidoxidase, RGS4, prolin dehydrogenase, DISC1 and GRM3. Most of these genes and proteins are functionally linked with glutamatergic receptors, which emphasizes the significance of the gluta- mate hypothesis of schizophrenia. The Val158Met polymorphism of the catechol-O-methyltransferase gene only modifies some clinic al symptoms of the disease, e.g. the patients ́ aggressiveness or working memory. Genetic research into schizophrenia endophenotype s (smooth-pursuit eye movements, evoked EEG potentials) is promising. Studies simultaneously examining a combination of several genes or polymorphisms (haplotypes) were also published. Up-to-date pharmacogenomic schizophrenia research is concerned with individual prediction of treatment and adverse effects of second generation antipsychotics. Our understanding of etiopathogenes is of schizophrenia will be more sophisticated if genetic and environmental factors are studied simultaneously.
- MeSH
- farmakogenetika metody trendy MeSH
- fenotyp MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- genetika MeSH
- glutamáty biosyntéza farmakokinetika MeSH
- haplotypy genetika MeSH
- katechol-O-methyltransferasa genetika MeSH
- lidé MeSH
- neuregulin-1 genetika MeSH
- schizofrenie diagnóza etiologie terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- srovnávací studie MeSH
NMDA receptory jsou široce rozšířené, Ugandy otevírané a napěťově závislé iontové kanály, citlivé současně na L-glutamát a glycin. Tyto receptory jsou nezbytné pro normální funkci excitační glutamátergní neurotransmise. Komplexy receptor/iontový kanál jsou vysoce propustné pro Ca2+ a podléhají regulaci prostřednictvím řady faktorů. NMDA receptory charakterizuje tetramerní podjednotková stavba, na které se podílejí 3 skupiny podjednotek označované NRl, NR2 aNR3. Všechny funkční receptorové komplexy musí obsahovat dvojí zastoupení NRl podjednotky. Současná přítomnost NR2 a NR3 podjednotek nebo jejich sestřižených forem zásadním způsobem ovlivňuje funkční charakteristiky NMDA receptoru, jeho vazebné afinity pro oba agonisty (L-glutamát a glycin) a další modulátory. Změněná funkce NMDA receptoru je dávána do souvislosti s etiologií některých duševních nemocí, především jako součást „glutamátergní hypotézy schizofrenie". Změny ve funkčních vlastnostech NMDA receptoru jsou alespoň částečně podmíněny abnormální expresí genů pro jednotlivé proteinové podjednotky. Navíc se NMDA receptory významně podílejí na perinatálním neurotoxickém poškození mozku, které je integrální součástí „neurovývojové hypotézy schizofrenie". Přitom nedávné nálezy ukázaly, že D-serin jako další endogenní koagonista NMDA receptoru se v případe narušení své homeostázy významně spolupodílí na patofyziologii schizofrenie. Předpokládaná úloha NMDA receptoru v etiopatogenezi schizofrenie, vycházející z jejich zásadního významu pro vývoj mozku a rozvoj jeho funkcí, činí z těchto receptoru cílovou strukturu pro působení farmak. Proto pokračování studií za použití animálních modelů a kombinace genetických studií a zobrazovacích metod u pacientů trpících schizofrenií může významně přispět při vyhledávání a ověřování nových skupin neuroleptik.
NMDA receptors are widely distributed, rapidly responding ligand-gated and voltage-dependent cationic channels sensitive to L-g lutamate and glycine. The NMDA receptors are essential for the normal function of the excitatory glutamatergic neurotransmission. The re ceptor/channel complexes are highly permeable to Ca 2+ and are subject to regulation by a variety of factors. Usually present as tetramers of protein subunits, NMDA receptors are formed by NR1, NR2 and/or NR3 subunits; however, all functional complexes must include NR1 subunits. The pre sence of NR2 and NR3 subunits and/or the nature of their splice variants may influence a range of NMDA receptor characteristics such as binding affinities for glutamate and glycine. Altered function of NMDA receptors has been linked to the etiology of mental disease, par ticularly as a part of the “glutamatergic hypothesis of schizophrenia“. The functional changes in NMDA receptors could result from genetical ly determined variations in individual protein subunits or from their abnormal expression. In addition, NMDA receptors can mediate perinatal neurotoxic insults such as those postulated in the “developmental hypothesis of schizophrenia“. D-Serine is another endogenous co-agonist at NMDA receptors and recent evidence suggests that disturbances in D-serine homeostasis may also contribute to mechanisms of schizophr enia. Putative involvement of NMDA receptors in schizophrenia, their crucial role in the normal brain function and the complex but ex - tensively studied nature of their regulation makes NMDA receptors promising targets for drugs. Additional investigations using either animal models or combination of genetic studies and imaging techniques in human patients in vivo would greatly aid the developm ent of novel classes of neuroleptics.
- MeSH
- antipsychotika terapeutické užití MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- glutamáty biosyntéza farmakokinetika MeSH
- glycin farmakokinetika MeSH
- lidé MeSH
- modely u zvířat MeSH
- receptory N-methyl-D-aspartátu fyziologie terapeutické užití MeSH
- schizofrenie farmakoterapie MeSH
- serin agonisté MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Použili jsme hypotetického modelu založeného na defektivní glutamatergní neurotransmisi způsobené hyperaktivním transportem glutamátu na excitatorických synapsích v prefrontální kůře. Model vysvětluje jak pozitivní, tak negativní symptomy schizofrenie a navíc nabízí alternativní vysvětlení mechanizmu atypických neuroleptik (neuroleptik druhé generace), která jsou účinná při léčbě negativních symptomů. Hypotéza je rovněž v souladu s nedávno publikovanými nálezy zvýšeného transportu glutamátu v prefrontální kůře pacientů se schizofrenií. Mechanizmy, které regulují transport glutamátu, si zaslouží větší pozornost; mohly by být použity při identifikaci nových typů neuroleptik, zaměřených primárně proti negativním symptomům. Laboratorní metody vyvinuté specificky za účelem identifikace takových látek jsou již k dispozici a přinášejí první výsledky.
Hypothetical model based on deficient glutamatergic neurotransmission caused by hyperactive glutamate transport at excitatory synapses in the prefrontal cortex has been used to explain both negative and positive symptoms of schizophrenia. In addition, the model offers an alternative explanation for the mechanizm of actions of neuroleptics, particularly those of second generation (“atypical”) that are successful in treating the negative symptoms. The hypothesis of hyperactive glutamate transport is consistent with recent findings of increased glutamate transport in prefrontal cortex of patients with schizophrenia. It is proposed that mechanizms regulating glutamate transport be used to identify novel classes of neuroleptics targeting primarily negative symptoms. Laboratory techniques developed specifically for the purpose of detecting such compounds are available and have produced first results.
