A library of 3-aryl-3-azetidinyl acetic acid methyl ester derivatives was prepared from N-Boc-3-azetidinone employing the Horner-Wadsworth-Emmons reaction, rhodium(I)-catalyzed conjugate addition of arylboronic acids, and subsequent elaborations to obtain N-unprotected hydrochlorides, N-alkylated and N-acylated azetidine derivatives. The compounds were evaluated for acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BChE) inhibitory activity, revealing several derivatives to possess AChE inhibition comparable to that of the AChE inhibitor rivastigmine. The binding mode of the AChE inhibitor donepezil and selected active compounds 26 and 27 within the active site of AChE was studied using molecular docking. Furthermore, the neuroprotective activity of the prepared compounds was evaluated in models associated with Parkinson's disease (salsolinol-induced) and aspects of Alzheimer's disease (glutamate-induced oxidative damage). Compound 28 showed the highest neuroprotective effect in both salsolinol- and glutamate-induced neurodegeneration models, and its protective effect in the glutamate model was revealed to be driven by a reduction in oxidative stress and caspase-3/7 activity.

• MeSH
• acetylcholinesterasa metabolismus   MeSH
• Alzheimerova nemoc * farmakoterapie   MeSH
• butyrylcholinesterasa metabolismus   MeSH
• cholinesterasové inhibitory chemie   MeSH
• glutamáty terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• neuroprotektivní látky * farmakologie   chemie   MeSH
• simulace molekulového dockingu MeSH
• vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Přes velký pokrok ve výzkumu CNS stávající léčba hlavně závažných psychických poruch není optimální. V medicíně jsou dvě hlavní metody, jak zlepšit terapii: hledání nových léčebných cílů a optimalizace stávající terapie. Optimalizace zahrnuje nejen užívání praktických nástrojů, jako je terapeutické monitorování léku, ale také důsledné uplatňování obecných principů v klinické praxi. Nové možností zahrnují látky ovlivňující jiné než monoaminergní systémy a látky užívané před érou psychofarmak. U farmakorezistentní deprese jsou nadějná nová multimodální/multifunkční antidepresiva, augmentace novými atypickými antipsychotiky (kariprazin a brexpiprazol) a adjuvantní léčba látkami s protizánětlivými a antiapoptickými vlastnostmi, případně nutraceutiky. V různých fázích klinického zkoušení jsou ketamin, opioidy a psychedelika. Znalosti o dysfunkčních neuronových okruzích (sítích) a neuroplasticitě vedly k vývoji různých nových neuromodulačních technik. U schizofrenie zůstávají základním kamenem léčby antipsychotika. V popředí zájmu je skupina parciálních agonistů dopaminových receptorů. Vzhledem k závažným důsledkům nedostatečné adherence jsou vyvíjeny nové formy dlouhodobě účinkujících injekčních antipsychotik s možností delšího intervalu aplikace (3měsíční – paliperidon-palmitát). Ve stadiu zkoumání jsou látky jako např. kanabidiol, modulátory glutamátu a agonisté nikotinových receptorů.

Despite of tremendous development in CNS research, current treatment is suboptimal especially in severe mental disorders. In medicine, there are two main methods of improving the healthcare provided: seeking new treatment procedures and perfecting (optimizing) the existing ones. Optimization of treatment includes not only practical tools such as therapeutic drug monitoring, but also implementation of general trends into the clinical practice. New pharmacological options include drugs aimed at other than monoaminergic systems and old drugs used before the psychopharmacological era. In pharmacoresistant depression promising options include switch to new multimodal/multifunctional antidepressants, augmentation with new atypical antipsychotics (cariprazine and brexpiprazole) and adjunctive treatment with anti-inflammatory and anti-apoptotic agents and nutraceuticals. Ketamine, opioids and psychedelics are in different phases of clinical testing. Recent advances in technology and emerging knowledge about the dysfunctional brain circuits and neuroplasticity have led to the development of different new neuromodulation techniques usually used as add-on therapy. In schizophrenia the cornerstone of the current treatment is still antipsychotic medications. In addition to aripiprazole two new partial dopamine agonists, brexpiprazole and cariprazine are now available. Especially the group of partial dopamine agonists is in the center of interest. Due to severe consequences of partial adherence, new formulations of long-acting injections of the second-generation antipsychotics with longer interval of application have been developed (3- month paliperidone palmitate). New treatment options not yet available include cannabidiol, glutamate modulators and nicotine receptors agonists.

• MeSH
• agonisté dopaminu terapeutické užití   MeSH
• antidepresiva farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• depresivní poruchy farmakoterapie   MeSH
• glutamátové receptory fyziologie   MeSH
• glutamáty farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nikotinoví agonisté terapeutické užití   MeSH
• schizofrenie farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Pemetrexed je cytostatikum ze skupiny antifolátů. Jednou z jeho indikací je léčba lokálně pokročilého a metastazujícího adenokarcinomu a velkobuněčného karcinomu plic v kombinaci s cisplatinou v první linii. Od května 2013 je v České republice dostupná udržovací léčba pemetrexedem, a to u pacientů s léčebnou odpovědí na první linii léčby pemetrexedem a cisplatinou. Autoři předkládají kazuistiky dvou pacientů na udržovací terapii pemetrexedem v délce 19 a 16 měsíců, kteří i nadále pro trvající příznivou odpověď v léčbě pokračují.

Pemetrexed is a cytostatic from a group of antifolates. One of its indications is a treatment of a locally advanced or metastatic adenocarcinoma and large cell carcinoma of lung in a combination with a cisplatin. In Czech Republic the maintenance by pemetrexed has been accesibled in patients with a therapeutic answer to the first line of chemotherapy by cisplatin and pemetrexed since May 2013. Authors present the cases of two patients at a maintenance treatment by pemetrexed for 19 and 16 month who are still ongoing the treatment thanks to a positive answers to the therapy.

• Klíčová slova
• studie PARAMOUNT,
• MeSH
• adenokarcinom farmakoterapie   MeSH
• glutamáty aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• guanin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• kyselina listová aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   MeSH
• pemetrexed MeSH
• protinádorové látky * aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• senioři MeSH
• udržovací chemoterapie * MeSH
• vitamin B 12 aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• chinazoliny terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie * metody   MeSH
• epidemiologické studie MeSH
• erbB receptory * genetika   účinky léků   MeSH
• glutamáty terapeutické užití   MeSH
• guanin terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv epidemiologie   etiologie   MeSH
• taxoidy terapeutické užití   MeSH
• thymidylátsynthasa účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• antagonisté kyseliny listové terapeutické užití   MeSH
• biologická terapie MeSH
• chinazoliny terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie metody   trendy   využití   MeSH
• cytogenetické vyšetření MeSH
• diagnostické techniky molekulární MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• glutamáty terapeutické užití   MeSH
• guanin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• individualizovaná medicína * MeSH
• inhibitory enzymů terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas MeSH
• karcinom bronchiolární epidemiologie   farmakoterapie   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• metaanalýza jako téma MeSH
• nádory plic * epidemiologie   farmakoterapie   terapie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic epidemiologie   farmakoterapie   terapie   MeSH
• protinádorové antimetabolity terapeutické užití   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• receptory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• staging nádorů * klasifikace   MeSH
• thymidylátsynthasa antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

The perinatal hypoxic-ischemic insult frequently leads to mortality, morbidity and plays a key role in the later pathological consequences. The ischemic insult causes a massive release of glutamate and subsequent excitotoxic damage. The neuroactive steroid 3α5β-pregnanolone glutamate (PG) is a NMDA receptor antagonist acting via use-dependent mechanism and can be used as a neuroprotective agent that may alleviate glutamatergic excitotoxicity in the brain. First, a possible neurotoxic effect of the PG, a novel use-dependent NMDA antagonist, was studied in immature rats. In addition, to compare this effect with a well-described non-competitive NMDA antagonist, the MK-801 (positive control) was used. Animals at postnatal day 12 (P12) were injected intraperitoneally with PG in a doses 1 or 10mg/kg or with MK-801 in a dose 1mg/kg. Effect of PG treatment on the immature brain was evaluated on Fluoro Jade B (FJB) stained sections. Second, a neuroprotective effect of the PG was studied in the model of focal cerebral ischemia in P12. Focal cerebral ischemia was induced by the infusion of the endothelin-1 (ET-1) into the right dorsal hippocampus. PG at the doses 1 or 10mg/kg was administrated intraperitoneally 5min after the end of ET-1 infusion. To evaluate the neuroprotective effect after the PG treatment FJB staining was used. Our results demonstrate a lack of the neurotoxicity of the PG in intact P12. In the second part of the study in the model of the focal ischemia we detected significantly lower occurrence of FJB-positive cells in the afflicted hippocampus in PG treated groups, while animals without PG treatment exhibited massive neurodegeneration. The neuroprotective potential of the PG can serve in the development of therapeutic strategies for brain damage induced by the glutamate excitotoxicity.

• MeSH
• glutamáty terapeutické užití   toxicita   MeSH
• hipokampus účinky léků   patologie   MeSH
• ischemie mozku farmakoterapie   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• neuroprotektivní látky terapeutické užití   MeSH
• potkani Wistar MeSH
• pregnanolon analogy a deriváty   terapeutické užití   toxicita   MeSH
• receptory N-methyl-D-aspartátu antagonisté a inhibitory   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Cílená léčba přinesla zlepšení do prognózy pacientů s NSCLC. Mezi nové cíle léčby patří i translokace genu ROS1. Patrně první případ jejího nalezení u českého pacienta dokládá naše kazuistické sdělení. Inhibitory této tyrosin kinázy jsou intenzivně zkoumány, nejnovější úspěšné výsledky přináší recentně dokončená studie fáze I s crizotinibem. Vzhledem k podobnosti s již známou translokací ALK lze očekávat též velmi dobré působení pemetrexedu i v těchto indikacích.

Targeted therapy has improved the prognosis of patients with NSCLC. The new targets of treatment include the ROSl gene translocation. Probably the first case of this translocation detected in a Czech patient is discussed in the case report. Tyrosine kinase inhibitors for ROSl are intensively investigated. The latest successful results have been shov^m in a recently published phase 1 study with crizotinib. Given the similarity with the already known ALK translocation, very good efficacy of pemetrexed may be expected in these cases as well.

• Klíčová slova
• crizotinib,
• MeSH
• adenokarcinom farmakoterapie   genetika   MeSH
• antagonisté kyseliny listové terapeutické užití   MeSH
• chemorezistence MeSH
• fúzní onkogenní proteiny genetika   MeSH
• glutamáty terapeutické užití   MeSH
• guanin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory enzymů terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádorové biomarkery genetika   MeSH
• nádory plic farmakoterapie   genetika   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• pemetrexed MeSH
• protinádorové antimetabolity terapeutické užití   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny * genetika   MeSH
• pyrazoly terapeutické užití   MeSH
• pyridiny terapeutické užití   MeSH
• translokace genetická MeSH
• tyrosinkinasy * genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Karcinom plic patří mezi nejčastější zhoubné nádory v Evropě i ve světě. Incidence činí v evropských zemích 30,2/100 000 obyvatel, přičemž ČR zaujímá deváté místo; mortalita v Evropě dosáhla hodnoty 25,2/100 000 obyvatel a ČR v evropském srovnání obsazuje desáté místo. Podle dat z Národního onkologického registru byl v letech 2004–2008 nemalobuněčný karcinom plic zastoupen 65,9 % u mužů a 62,1 % u žen. Vzhledem ke své biologické povaze bylo onemocnění považováno až do roku 1980 za léčitelné pouze v těch případech, kdy byla možná operace. V posledních letech zaznamenala léčba nemalobuněčného karcinomu plic prudký rozvoj především díky rozpoznání prediktivních faktorů. Na jejich základě je indikována cytostatická léčba pemetrexedem v kombinaci s cisplatinou a dále je stanovena úhrada nebo se její stanovení předpokládá u řady biologických léků (afatinib, bevacizumab, crizotinib, erlotinib, gefitinib a jiné). Dalším pokrokem jsou důkazy o významu pokračovací léčby nemalobuněčného karcinomu plic.

Lung cancer is the most common cancer in Europe and in the world. Incidence in European countries is 30.2/100 000 of the population, While the Czech Republic occupies 9th place; mortality in Europe reached 25.2/100 000 of the population and the Czech Republic occupies 10th place within Europe. According to data from the National Cancer Registry in 2004-2008 non-small cell lung cancer was represented in 65.9% of the men and 62.1% of the women. Due to the biological nature of the disease, until 1980 it was only considered to be curable in those cases where operations were possible. In recent years the treatment of non-small cell lung cancer has advanced considerably, mainly due to the rapid development of predictive factors of recognition, based on which combinations of cytostatic therapy with pemetrexed and cisplaXin has been indicated and reimbursement has been set or is to be determined for a number of biological drugs (afatinib, bevacizumab, crizotinib, eriotinib, gefitinib, and others). Further progress is shown by the importance of the continuation of treatment of non-small cell lung carcinoma.

• Klíčová slova
• LUX-Lung 3, EURTAC, OPTIMAL, SQUIRE, JMEN, crizotinib, ramucirumab,
• MeSH
• adjuvantní chemoterapie MeSH
• afatinib MeSH
• analýza přežití MeSH
• bevacizumab MeSH
• biologická terapie * metody   trendy   MeSH
• chinazoliny ekonomika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• cisplatina terapeutické užití   MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• erbB receptory aplikace a dávkování   genetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• erlotinib MeSH
• farmakoterapie trendy   MeSH
• gefitinib MeSH
• glutamáty terapeutické užití   MeSH
• guanin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• inhibitory angiogeneze terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• nádory plic klasifikace   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   klasifikace   terapie   MeSH
• pemetrexed MeSH
• placebo terapeutické užití   MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• progrese nemoci MeSH
• prospektivní studie MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• pyrazoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyridiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• Saturn MeSH
• spinocelulární karcinom farmakoterapie   MeSH
• vaskulární endoteliální růstový faktor A terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• trabectedin,
• MeSH
• alkylační protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• analýza přežití MeSH
• antagonisté kyseliny listové MeSH
• chinazoliny terapeutické užití   MeSH
• deoxycytidin terapeutické užití   MeSH
• dioxoly terapeutické užití   MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• erlotinib MeSH
• glutamáty aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• guanin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory enzymů MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• interpretace statistických dat MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• leiomyosarkom farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• liposarkom * farmakoterapie   MeSH
• mezoteliom * farmakoterapie   MeSH
• nádory slinivky břišní * farmakoterapie   MeSH
• pemetrexed MeSH
• protinádorové antimetabolity MeSH
• protinádorové látky MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• registrace MeSH
• tetrahydroisochinoliny terapeutické užití   MeSH
• thymidylátsynthasa antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

BACKGROUND: Pemetrexed and erlotinib represent novel agents for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC). The role of sequential treatment in NSCLC has not been elucidated yet. We compared the efficacy of second-line pemetrexed followed by third-line erlotinib (P-E) to treatment with the reverse sequence (E-P). PATIENTS AND METHODS: We analyzed data of 57 patients with advanced-stage (IIIB/IV) lung adenocarcinoma harboring wild-type epidermal growth factor receptor (EGFR) gene; 31 patients were treated with P-E and 26 patients with the E-P sequence. RESULTS: The median progression-free survival (PFS) for patients treated with P-E was 3.6 months vs. 7.8 months for patients treated with E-P (p=0.029). The median overall survival (OS) for patients treated with P-E was 7.9 months vs. 26.3 months for patients treated with E-P (p=0.006). CONCLUSION: The results proved a significant improvement of both PFS and OS for patients treated with the E-P sequence as compared to the P-E sequence.

• MeSH
• adenokarcinom farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• chinazoliny terapeutické užití   MeSH
• dospělí MeSH
• erbB receptory genetika   MeSH
• glutamáty terapeutické užití   MeSH
• guanin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádory plic farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• staging nádorů MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• srovnávací studie MeSH