New amphiphilic diblock polymer nanotherapeutics serving simultaneously as a drug delivery system and an inhibitor of multidrug resistance were designed, synthesized, and evaluated for their physico-chemical and biological characteristics. The amphiphilic character of the diblock polymer, containing a hydrophilic block based on the N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide copolymer and a hydrophobic poly(propylene oxide) block (PPO), caused self-assembly into polymer micelles with an increased hydrodynamic radius (Rhof approximately 15nm) in aqueous solutions. Doxorubicin (Dox), as a cytostatic drug, was bound to the diblock polymer through a pH-sensitive hydrazone bond, enabling prolonged circulation in blood, the delivery of Dox into a solid tumor and the subsequent stimuli-sensitive controlled release within the tumor mass and tumor cells at a decreased pH. The applicability of micellar nanotherapeutics as drug carriers was confirmed by an in vivo evaluation using EL4 lymphoma-bearing C57BL/6 mice. We observed significantly higher accumulation of micellar conjugates in a solid tumor because of the EPR effect compared with similar polymer-drug conjugates that do not form micellar structures or with the parent free drug. In addition, highly increased anti-tumor efficacy of the micellar polymer nanotherapeutics, even at a sub-optimal dose, was observed. The presence of PPO in the structure of the diblock polymer ensured, during in vitro tests on human and mouse drug-sensitive and resistant cancer cell lines, the inhibition of P-glycoprotein, one of the most frequently expressed ATP-dependent efflux pump that causes multidrug resistance. In addition, we observed highly increased rate of the uptake of the diblock polymer nanotherapeutics within the cells. We suppose that combination of unique properties based on MDR inhibition, stimuli sensitiveness (pH sensitive activation of drug), improved pharmacokinetics and increased uptake into the cells made the described polymer micelle a good candidate for investigation as potential drug delivery system.
- MeSH
- akrylamidy aplikace a dávkování chemie farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- chemorezistence účinky léků MeSH
- doxorubicin aplikace a dávkování chemie farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- hydrofobní a hydrofilní interakce MeSH
- lidé MeSH
- micely * MeSH
- mnohočetná léková rezistence účinky léků MeSH
- myši inbrední C57BL MeSH
- myši MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- nádory farmakoterapie metabolismus patologie MeSH
- nosiče léků aplikace a dávkování chemie farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- polymery aplikace a dávkování chemie farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- propylenglykoly aplikace a dávkování chemie farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- protinádorová antibiotika aplikace a dávkování chemie farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- tumor burden účinky léků MeSH
- uvolňování léčiv MeSH
- viabilita buněk účinky léků MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- myši MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Prezentujeme kazuistiku 34letého muže s roztroušenou sklerózou (RS), u kterého se po podání Gilenye v prvním půlroce po zavedení léčby opakovaně objevila hepatopatie s toxicitou stupně 3. Pro tuto hepatopatii bylo nutné dvakrát přerušit léčbu Gilenyí. V následném 1,5letém období již nedošlo k návratu hepatopatie. Pacient je klinicky i radiologicky stabilní.
We report a case of 34-year-old man with multiple sclerosis with recurrent hepatopathy of toxicity grade 3 after Gilenya treatment in the first 6 months of our treatment. We must twice discontinue treatment with Gilenya due to hepatopathy. There was no episode of recurrent hepatopathy in the next 1,5 year. Our patient is clinically and radiologically stabilized.
- Klíčová slova
- fingolimod, přerušení léčby, vysazení farmakoterapie, disease modifying drugs,
- MeSH
- alanintransaminasa krev MeSH
- dospělí MeSH
- lékové postižení jater * krev MeSH
- lidé MeSH
- nenasazení léčby MeSH
- propylenglykoly * aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- roztroušená skleróza * farmakoterapie MeSH
- sfingosin * aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
IMPORTANCE: After multiple sclerosis (MS) relapse while a patient is receiving an injectable disease-modifying drug, many physicians advocate therapy switch, but the relative effectiveness of different switch decisions is often uncertain. OBJECTIVE: To compare the effect of the oral immunomodulator fingolimod with that of all injectable immunomodulators (interferons or glatiramer acetate) on relapse rate, disability, and treatment persistence in patients with active MS. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: Matched retrospective analysis of data collected prospectively from MSBase, an international, observational cohort study. The MSBase cohort represents a population of patients with MS monitored at large MS centers. The analyzed data were collected between July 1996 and April 2014. Participants included patients with relapsing-remitting MS who were switching therapy to fingolimod or injectable immunomodulators up to 12 months after on-treatment clinical disease activity (relapse or progression of disability), matched on demographic and clinical variables. Median follow-up duration was 13.1 months (range, 3-80). Indication and attrition bias were controlled with propensity score matching and pairwise censoring, respectively. Head-to-head analyses of relapse and disability outcomes used paired, weighted, negative binomial models or frailty proportional hazards models adjusted for magnetic resonance imaging variables. Sensitivity analyses were conducted. EXPOSURES: Patients had received fingolimod, interferon beta, or glatiramer acetate for a minimum of 3 months following a switch of immunomodulatory therapy. MAIN OUTCOMES AND MEASURES: Annualized relapse rate and proportion of relapse-free patients, as well as the proportion of patients without sustained disability progression. RESULTS: Overall, 379 patients in the injectable group were matched to 148 patients in the fingolimod group. The fingolimod group had a lower mean annualized relapse rate (0.31 vs 0.42; 95% CI, 0.02-0.19; P=.009), lower hazard of first on-treatment relapse (hazard ratio [HR], 0.74; 95% CI, 0.56-0.98; P=.04), lower hazard of disability progression (HR, 0.53; 95% CI, 0.31-0.91; P=.02), higher rate of disability regression (HR, 2.0; 95% CI, 1.2-3.3; P=.005), and lower hazard of treatment discontinuation (HR, 0.55; P=.04) compared with the injectable group. CONCLUSIONS AND RELEVANCE: Switching from injectable immunomodulators to fingolimod is associated with fewer relapses, more favorable disability outcomes, and greater treatment persistence compared with switching to another injectable preparation following on-treatment activity of MS.
- MeSH
- dospělí MeSH
- imunologické faktory aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- imunosupresiva aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- interferon beta aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- kohortové studie MeSH
- lidé MeSH
- magnetická rezonanční tomografie metody MeSH
- propylenglykoly aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- retrospektivní studie MeSH
- roztroušená skleróza farmakoterapie MeSH
- sfingosin aplikace a dávkování analogy a deriváty terapeutické užití MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- srovnávací studie MeSH
EPOC byla randomizovaná, otevřená studie IV. fáze srovnávající ukazatele kvality života u pacientů s relabující roztroušenou sklerózou, kteří přešli z injekčního podávání léčiv ovlivňujících průběh onemocnění na léčbu fingolimodem. Tato studie prokázala signifikantně lepší výsledky v celé řadě ukazatelů referovaných lékařem i pacientem včetně celkové spokojenosti s léčbou.
EPOC was an open, randomized, phase IV clinical trial comparing the quality of life endpoints concerning patients suffering from relapsing multiple sclerosis who were switched from disease modifying injectables to fingolimod with those concerning patients who continued the former treatment. This study has shown that many parameters assessed by both physicians and patients, including the overall satisfaction with therapy, were better in patients using fingolimod.
- Klíčová slova
- fingolimod,
- MeSH
- aplikace orální MeSH
- depresivní poruchy * diagnóza klasifikace MeSH
- dospělí MeSH
- hodnocení léčiv MeSH
- imunosupresiva aplikace a dávkování farmakokinetika škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- injekce MeSH
- interferon beta aplikace a dávkování farmakokinetika škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- klinické zkoušky, fáze IV jako téma MeSH
- kvalita života * MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- multicentrické studie jako téma MeSH
- propylenglykoly aplikace a dávkování farmakokinetika škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- průzkumy a dotazníky MeSH
- psychiatrické posuzovací škály MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- recidiva MeSH
- relabující-remitující roztroušená skleróza * farmakoterapie MeSH
- sfingosin * analogy a deriváty aplikace a dávkování farmakokinetika škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- způsoby aplikace léků MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- hodnotící studie MeSH
- Klíčová slova
- fingolimod, laquinimod, teriflunomid,
- MeSH
- adjuvancia imunologická aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- alemtuzumab MeSH
- biologická terapie * metody MeSH
- chinolony aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- dimethyl fumarát MeSH
- fumaráty aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- glatiramer acetát MeSH
- humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování farmakologie škodlivé účinky MeSH
- imunologické faktory aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- imunosupresiva terapeutické užití MeSH
- inhibice migrace buněk MeSH
- integrin alfa4 aplikace a dávkování farmakologie škodlivé účinky MeSH
- interferon beta farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- krotonáty škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- natalizumab MeSH
- peptidy aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- polymery terapeutické užití MeSH
- propylenglykoly aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- roztroušená skleróza * farmakoterapie MeSH
- sfingosin analogy a deriváty aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- toluidiny škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Klíčová slova
- fingolimod,
- MeSH
- dospělí MeSH
- hodnocení léčiv MeSH
- imunosupresiva aplikace a dávkování farmakokinetika škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- interferon beta aplikace a dávkování farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- komplikace těhotenství MeSH
- kvalita života MeSH
- lidé MeSH
- magnetická rezonanční tomografie metody využití MeSH
- methylprednisolon aplikace a dávkování farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- nenasazení léčby MeSH
- progrese nemoci MeSH
- propylenglykoly aplikace a dávkování farmakokinetika škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- relabující-remitující roztroušená skleróza diagnóza farmakoterapie MeSH
- roztroušená skleróza * farmakoterapie MeSH
- sfingosin * analogy a deriváty aplikace a dávkování farmakokinetika škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Článek dokumentuje způsob vedení léčby pacienta s relaps remitující formou roztroušené sklerózy v denní klinické praxi. Léčba první volby interferonem beta 1a se jevila zpočátku jako úspěšná, z důvodu stoupající hladiny neutralizačních protilátek a negativního indukčního testu s myxovirus rezistentním proteinem A byla provedena výměna za glatirameracetát. U pacienta se objevila již od počátku lokální intolerance léčby. Došlo k manifestaci 2 těžkých relapsů se zvýšením EDSS (Expanded Disability Status Scale) o 2 stupně. Na magnetické rezonanci mozku bylo postkontrastní sycení 2 ložisek. Předpokládáme, že ke zvýšené aktivitě onemocnění došlo s latencí, v důsledku neúčinnosti interferonu beta vlivem neutralizačních protilátek. Vzhledem k pozitivitě JC viru a předchozí imunosupresivní léčbě byla zvolena terapie fingolimodem.
The article reports on the management of a patient with relapsing-remitting multiple sclerosis in daily clinical practice. The first-choice treatment with interferon beta 1a had initially appeared successful; due to a rising level of neutralizing antibodies and a negative induction test with myxovirus resistance protein A, the patient was switched to glatiramer acetate. He developed local intolerance to treatment at its initiation. Two severe relapses with an increase in EDSS (Expanded Disability Status Scale) of 2 points occurred. Magnetic resonance imaging of the brain revealed two enhancing foci on postcontrast images. We suppose that increased disease activity occurred with latency as a result of inefficacy of interferon beta due to neutralizing antibodies. Given the JC virus positivity and previous immunosuppressive therapy, treatment with fingolimod was chosen.
- Klíčová slova
- eskalace léčby, fingolimod, NABs,
- MeSH
- adjuvancia imunologická aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- glatiramer acetát MeSH
- imunologické faktory aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- imunosupresiva aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- interferon beta 1a MeSH
- interferon beta aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- léková rezistence MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- magnetická rezonanční tomografie MeSH
- mozek patologie MeSH
- neutralizující protilátky analýza MeSH
- peptidy aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- progrese nemoci MeSH
- propylenglykoly * aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- relabující-remitující roztroušená skleróza * farmakoterapie MeSH
- sfingosin * analogy a deriváty škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- Klíčová slova
- Copaxone, Laquinimid, Fingolimod, Fumarát BG-12, Nataizumab, Alwemtuzumab, Dalizumab,
- MeSH
- chinolony aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- fixní kombinace léků MeSH
- fumaráty aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- interferon beta aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- kongresy jako téma MeSH
- monoklonální protilátky aplikace a dávkování klasifikace terapeutické užití MeSH
- peptidy aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- propylenglykoly aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- rehabilitace metody MeSH
- roztroušená skleróza farmakoterapie terapie MeSH
- sfingosin analogy a deriváty aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Publikační typ
- novinové články MeSH
Roztroušená skléróza mozkomíšní je zánětlivé autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému. Imunomodulační a imunosupresivní léky vykazují částečnou účinnost a rovněž mají vedlejší účinky, z nichž některé mohou být i život ohrožující. S příchodem stále nových léků vzniká potřeba průběžně aktualizovat algoritmus léčby se zohledněním účinnosti, bezpečnosti na podkladě medicíny založené na důkazech pro potřeby klinické praxe.
Multiple sclerosis is an inflammatory autoimmune disorder of the central nervous system. Immunomodulating and immunosuppressive drugs have been shown to have partial efficacy but also, sometimes life-threatening, adverse effects. New agents continue to be introduced into the clinical practice and, therefore, treatment algorithm should be regularly updated, to reflect their efficacy, safety profile and evidence-based medicine. Key words: multiple sclerosis treatment – treatment algorithm – interferon β – glatiramer acetate – fingolimod – natalizumab – mitoxantrone
- Klíčová slova
- fingolimod, léčebný algoritmus, minimonografie,
- MeSH
- algoritmy MeSH
- glatiramer acetát MeSH
- imunologické faktory terapeutické užití MeSH
- imunomodulace imunologie MeSH
- integrin alfa4 účinky léků MeSH
- interferon beta aplikace a dávkování MeSH
- lidé MeSH
- magnetická rezonanční tomografie využití MeSH
- mitoxantron aplikace a dávkování MeSH
- monoklonální protilátky aplikace a dávkování MeSH
- natalizumab MeSH
- placebo terapeutické užití MeSH
- propylenglykoly aplikace a dávkování MeSH
- recidiva MeSH
- rekombinantní proteiny terapeutické užití MeSH
- relabující-remitující roztroušená skleróza farmakoterapie imunologie radiografie MeSH
- roztroušená skleróza farmakoterapie imunologie radiografie MeSH
- sfingosin analogy a deriváty aplikace a dávkování MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- randomizované kontrolované studie MeSH
Roztroušená skleróza je chronické autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému s demyelinizací a neurodegenerací. Autoreaktivní T-lymfocyty prostupují hematoenacefalickou bariérou a napadají nervový systém. Fingolimod je prvním orálním léčivem pro relabující-remitující formy roztroušené sklerózy. Jeho aktivní metabolit po in vivo fosforylaci moduluje sfíngosin 1-fosfátové receptory (SlPRs) a zadržuje autoreaktivní lymfocyty v lymfatických uzlinách. Jelikož došlo ke dvěma úmrtím pacientů na herpetické infekce, je před zahájením léčby fíngolimodem doporučeno vyhodnocení pozitivity přítomnosti protilátek proti varicella-zoster viru (VZV). V případě nálezu negativity sérových hladin IgG protilátek je indikováno podání monovalentní VZV vakcíny včas před nasazením léčby fingolimodem.
Multiple sclerosis (MS) is a chronic autoimmune disorder affecting the central nervous system through demyelination and neurode generation. Autoreactive T lymphocytes penetrate the blood-brain barrier to attack the nervous system. Fingolimod was approved as the first oral treatment for relapsing forms of MS. Its active metabolite, formed by in vivo phosphorylation, modulates sphingosine 1-phosphate receptor s (S1PRs) and retains autoreactive lymphocytes in lymph nodes. Prompted by two fatal cases of herpes virus infections, fingolimod is the first MS therapy for which assessment of VZV status i s advised. In seronegative patients inoculations of VZV vaccine are indicated before fingolimod treatment occurs.
