V souboru pacientů s klinicky intaktním sluchem a indikovaným podáním cisplatiny budou sledovány klinické projevy ototoxicity. Bude odebrána periferní žilní krev a z ní izolována DNA jednotlivých probandů, kde bude provedena genotypizace polymorfismů genů pro antioxidativní enzymy a enzymy regulující buněčnou apoptózu. Výsledky klinického a genetického vyšetření budou vzájemně statisticky porovnány s cílem najít statisticky signifikantní asociaci genetického polymorfismu s vyšším rizikem ototoxicity. Pokud budou takové asociace nalezeny, bude moci těchto výsledků dále využít v praxi k predikci ototoxických účinků cisplatiny.; Clinical manifestation of ototoxicity will be followed-up in the patient group treated with cisplatin in which hearing is intact. Samples of peripheral venous blood will be obtained from that probands and DNA will be isolated in which genetic polymorphisms of the genes of antioxidative enzymes and proteins controlling cell apoptosis will be assessed. Results of clinical and genetic assessments will be statistically compared to find a significant associations between genetic polymorphisms and higher riskof ototoxicity. If these associations are found, they could be used in clinical practice to predict the individual risk ototoxicity induced by cisplatin.

• MeSH
• apoptóza MeSH
• cisplatina toxicita   MeSH
• otoakustické emise spontánní genetika   účinky léků   MeSH
• oxidační stres MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• poruchy sluchu chemicky indukované   MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• biologie
• farmacie a farmakologie
• otorinolaryngologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Úvod: Nedávné studie naznačují význam jednonukleotidových polymorfismů (SNP) genů opravujících poškození DNA pro predikci léčebné odpovědi u nemalobuněčných karcinomů plic, karcinomu hlavy a krku, pokročilých karcinomů mléčné žlázy a kolorektálních karcinomů. Cílem naší studie bylo posoudit význam SNP, jejich variant a kombinací pro předpověď účinnosti různých kombinací cytostatik u NSCLC. Soubory a metodika: Soubor obsahoval celkem 111 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic, u kterých byla vyhodnocena léčebná odpověď i krevní toxicita určité chemoterapie. Kategorizace pacientů byla podle toho, zda dostávali cisplatinu nebo karboplatinu, druhé dělení, bez ohledu na užitý platinový derivát, podle toho, zda dostávali gemcitabin, nebo taxany/vinorelbin. SNP byly vyšetřovány z DNA izolované z periferní krve nemocných s použitím denaturační kapilární elektroforézy a standardní DNA sekvenace produktů PCR. Vyšetřovali jsme ERCC1 Asn118Asn (C->T), ERCC2 Lys751Gln (A->C), ERCC2 Asp312Asn (G->A), XRCC1 Arg399Gln (G->A) a XRCC3 Thr241Met (C->T). Výsledky: Frekvence léčebných odpovědí na kombinace obsahující cisplatinu nebo karboplatinu se statisticky významně nelišily, nebyly zjištěny rozdíly v odpovědi ani mezi schématy obsahujícími gemcitabin nebo taxany/vinorelbin. Krevní toxicita byla významně nižší u kombinací obsahující taxany/vinorelbin. Jako statisticky významné prediktory léčebné odpovědi se prokázaly polymorfismy v genech ERCC1 Asn118Asn a XRCC3 Thr241Met. U polymorfismu ERCC1 Asn118Asn byla identifikována protektivní alela T (p=0,0288, chi-kvadrátový test) a u polymorfismu XRCC3 Thr241Met riziková alela T (p = 0,0039, chi-kvadrátový test). Byla také nalezena vzájemná souvislost mezi polymorfismy ERCC1 (Lys751Gln a Asp312As), která definuje významné haplotypy pro tento gen (p < 0,001, chi-kvadrátový test). Závěr: Na základě vyhodnocení kombinace polymorfismů ERCC1 a XRCC3 lze usoudit na pravděpodobnost léčebné odpovědi. Genotypování těchto polymorfismů tak může napomoci při volbě optimální léčby.

Introduction: According to numerous reports, single-nucleotide polymorphisms (SNPs) of DNA repair genes may play a role in the prediction of non-small cell lung cancer (NSCLC), head and neck cemcer as well as advanced breast and colorectal cemcers. The aim of our study was to evaluate the importance of individual SNPs and their mutual combinations in relation to various cytostatic combinations in NSCLC. Patients and Methods: The group of patients included a total of 111 individuals with confirmed NSCLC whose response to and toxicity of a given treatment was determined. The patients were categorized into groups of either cisplatin or carboplatin and gemcitabine or taxanes/vinorelbine combinations. SNPs were genotyped from peripheral blood using a combination of denaturant capillary electrophoresis and standard PCR sequencing. The folloWing SNP markers were genotyped: ERCCl AsnllSAsn (C->T), ERCC2 Lys751Gln (A->C), ERCC2 Asp312Asn (G->A), XRCCl Arg399Gln (G->A) and XRCC3 Thr241Met (C->T). Results: There was no statistical difference in treatment response between cisplatin and carboplatin, neither were there differences between gemcitabine and taxans/vinorelbine. Haematologic toxicity was significantly lower with the taxanes/vinorelbine regime. ERCCl Asnl 18Asn and XRCC3 Thr241Met were found to be statistically significant predictors of treatment response. The T allele of the ERCCl AsnllSAsn marker has a protective role (p = 0.0288, chi-square test), while the T allele of XRCC3 Thr241Met bears a risk for poor response to any given chemotherapy (p = 0.0039, chi-square test). We also identified a connection between two polymorphisms in the ERCC2 gene (Lys751Gln and Asp312As), indicating the importance of certain ERCC2 haplotypes (p < 0.001, chisquare test). Conclusion: The probability of treatment response to chemotherapy may be estimated from a combination of the ERCCl and XRCC3 genotypes. Typing of these two markers may therefore assist in selection of the most optimal treatment.

• MeSH
• cisplatina terapeutické užití   toxicita   MeSH
• deoxycytidin terapeutické užití   toxicita   MeSH
• financování organizované MeSH
• karboplatina terapeutické užití   toxicita   MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic farmakoterapie   genetika   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv krev   MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• taxoidy terapeutické užití   toxicita   MeSH
• vinblastin analogy a deriváty   toxicita   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky MeSH

Východiska: Cisplatinou indukovaná ototoxicita je závažným nežádoucím účinkem tohoto široce používaného cytostatika. Ototoxicita vyvolaná cisplatinou vykazuje značnou interindividuální variabilitu, která by mohla mít genetický podklad. Několik prací z nedávné doby popisuje asociaci ototoxicity s alelickými variantami genů kódujících glutathion-S-transferázy. Soubor pacientů a metody: V naší studii jsme analyzovali 55 pacientů léčených cisplatinou, u kterých se nevyskytovalo poškození sluchu v předchorobí. Pacienti byli audiometricky vyšetřeni před terapií a následně před a po každém cyklu podání cisplatiny. Genové polymorfizmy vybraných genů kódujících glutathion-S-transferázy byly stanoveny analýzou DNA izolované z periferní krve. Výsledky: V souboru námi vyšetřených pacientů jsme prokázali asociaci časného nástupu ototoxicity indukované cisplatinou s nepřítomností delece genu pro GSTT1 (p = 0,009). U delece genu pro GSTM1 ani u jednonukleotidového polymorfizmu v genu pro GSTP1 (rs1695) jsme asociaci s ototoxicitou indukovanou cisplatinou neprokázali. Závěr: Ototoxicita indukovaná cisplatinou vykazuje časný nástup u pacientů, kteří nenesou deleci genu pro GSTT1.

Background: Cisplatin induced ototoxicity is a serious adverse effect of cisplatin therapy. Cisplatin induced ototoxicity shows significant interindividual variability. This variability is probably based on genetic background. Recent papers describe association of cisplatin ototoxicity with allelic variants of glutathion-S-transferase coding genes. Patients and Methods: We have analyzed 55 patients treated with cisplatin therapy without any previous hearing impairment. Audiometric examination was performed before the start of cisplatin therapy and then before and after each cycle of cisplatin. DNA isolated from peripheral blood samples was used to analyze genetic polymorphisms of selected genes coding for glutathion-S-transferases. Results: We have demonstrated association of early onset of cisplatin induced hearing impairment with absence of null allele of GSTT1 (p = 0.009). Both GSTM1 gene deletion and single nucleotide polymorphism in GSTP1 gene (rs1695) did not show any association with cisplatin induced ototoxicity. Conclusion: Early onset of cisplatin induced hearing impairment is more probable in persons with two functional alleles of GSTT1 gene.

• Klíčová slova
• rozdíly v počtu kopií úseků DNA, polymorfizmus jednoho nukleotidu,
• MeSH
• cisplatina aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   MeSH
• glutathiontransferasa diagnostické užití   genetika   MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus účinky léků   MeSH
• poruchy sluchu diagnóza   genetika   chemicky indukované   MeSH

Práce popisuje současnou problematiku karcinomu plic a zabývá se především moderními léčebnými trendy z pohledu pneumoonkologa. Jsou hodnoceny klasické postupy chemoterapie, radioterapie, endobronchiální léčby a postupný nárůst významu biologicky cílené léčby. Kombinace metod včetně chirurgické resekce dávají vyšší šanci na delší přežití, i když jde z retrospektivního pohledu o velmi pomalý proces. Jsou diskutovány doposud nejasné aspekty optimálního hodnocení rozsahu nádoru ve vztahu ke standardní léčbě, a to i vzhledem k nové klasifikaci TNM. Důraz je kladen na novější přístup ve výběru pacientů s využitím prognostických a prediktivních faktorů. Současná realita se opírá o rozvoj pneumoonkologických center, která mohou udržet trend stále se zvyšující náročnosti a komplexnosti péče o bronchogenní karcinom v naší republice.

This article describes the current questions of lung cancer and deals mainly with modern therapeutic trends from the perspective of a pneumo-oncologist. Classical procedures such as chemotherapy, radiotherapy, endobronchial treatment and the gradual increase in importance of biologically targeted therapy are evaluated. The combination of methods, including surgical resection, gives a higher chance of longer survival; though from a retrospective point of view it is a very slow process. Previously unclear aspects of tumor extent optimal evaluation in relation to standard treatment, and even in relation to the new TNM classification are discussed. Emphasis is placed on a newer approach in patient selection with the use of prognostic and predictive factors. Current reality is based on the development of pneumo-oncologic centers that can sustain the trend towards ever increasing demand and complexity of care for bronchogenic carcinoma in our country.

• MeSH
• adjuvantní chemoterapie metody   MeSH
• adjuvantní radioterapie metody   MeSH
• bronchogenní karcinom farmakoterapie   chirurgie   MeSH
• bronchoskopie metody   využití   MeSH
• chinazoliny terapeutické užití   MeSH
• chirurgie plic metody   MeSH
• cisplatina aplikace a dávkování   MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   MeSH
• etoposid aplikace a dávkování   MeSH
• financování organizované MeSH
• genetické markery účinky léků   MeSH
• gentamiciny aplikace a dávkování   MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus genetika   účinky léků   MeSH
• karboplatina aplikace a dávkování   MeSH
• lidé MeSH
• malobuněčný karcinom farmakoterapie   MeSH
• metastázy nádorů prevence a kontrola   MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• nádory plic epidemiologie   klasifikace   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic farmakoterapie   chirurgie   radioterapie   MeSH
• oprava DNA účinky léků   MeSH
• paliativní péče MeSH
• poškození DNA účinky léků   MeSH
• prediktivní hodnota testů MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie aplikace a dávkování   MeSH
• staging nádorů MeSH
• stupeň závažnosti nemoci MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

According to previous reports in the literature, the T790M mutation indicates an acquired resistance to tyrosine kinase inhibitors. The initial positive effect of combination chemotherapy with erlotinib as the first line of treatment correlates with several positive predictors including the type of carcinoma, non-smoking status, occurrence of rash and the presence of exon 19 EGFR gene mutation. The case of a 32-year-old, non-smoker with non-contributory history patient, who was diagnosed with adenocarcinoma in the left lung T4N0M0 stage IIIB is reported. The patient underwent 6 cycles of chemotherapy with erlotinib, gemcitabine and cisplatin, followed by complete remission. Fifteen months after commencing therapy, disease recurred over subsequent therapy with erlotinib and then gefitinib. During that time, bone and cerebral metastases with pericardial effusion were detected. The patient died 7 months later. Genetic examination of tumour tissue collected at the beginning of therapy revealed activating exon 19 mutation in the EGFR gene. Later, during the relapse, the same mutation was still present and, in addition, a T790M mutation in exon 20 of EGFR was found. The subsequently acquired resistance against both erlotinib, as well as gefitinib was most likely a result of tumor cells acquiring the T790M mutations and escaping the drug effect. The authors recommend testing for T790M mutation presence in selected patients prior to targeted therapy with tyrosine kinase inhibitors.

• MeSH
• adenokarcinom farmakoterapie   genetika   MeSH
• chemorezistence genetika   MeSH
• chinazoliny aplikace a dávkování   MeSH
• cisplatina aplikace a dávkování   MeSH
• deoxycytidin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   MeSH
• dospělí MeSH
• erbB receptory genetika   MeSH
• financování organizované MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus MeSH
• lidé MeSH
• molekulární sekvence - údaje MeSH
• mutace MeSH
• nádory plic farmakoterapie   genetika   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• sekvence nukleotidů MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• MeSH
• antioxidancia MeSH
• audiometrie MeSH
• biologická variabilita populace MeSH
• cisplatina * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Cortiho orgán patofyziologie   patologie   MeSH
• dospělí MeSH
• genotypizační techniky MeSH
• glutathiontransferasa genetika   MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus MeSH
• katechol-O-methyltransferasa genetika   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• nádory farmakoterapie   klasifikace   MeSH
• nemoci ucha chemicky indukované   MeSH
• oxidační stres MeSH
• poruchy sluchu * genetika   chemicky indukované   patologie   MeSH
• prospektivní studie MeSH
• protinádorové látky MeSH
• rizikové faktory MeSH
• testikulární nádory farmakoterapie   MeSH
• tinnitus MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Cíl U populace japonských pacientů s malobuněčným karcinomem plic v extenzivním stadiu (extensive-stage small-cell lung cancer, E-SCLC) vedla léčba chemoterapií irinotecanem s cisplatinou (IP) v porovnání s režimem etoposid a cisplatina (EP) ke zlepšení přežití. Cílem naší rozsáhlé randomizované studie s identickým uspořádáním, jaké bylo použito u studie japonské, bylo ověřit výsledky získané u japonských pacientů na populaci nemocných s E-SCLC ze Severní Ameriky a případně ozřejmit potenciální roli populačně vázaných farmakogenomických faktorů na uvedené výsledky. Pacienti a metody Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené chemoterapií IP (irinotecan 60 mg/m2 1., 8. a 15. den; cisplatina 60 mg/m2 1. den, každé 4 týdny) nebo EP (etoposid 100 mg/m2 1. až 3. den; cisplatina 80 mg/m2 1. den, každé tři týdny). U 169 pacientů byly před randomizací odebrány krevní vzorky na analýzu DNA. Výsledky Z celkového počtu 671 nemocných bylo vybráno 651 vhodných účastníků (324 pacientů v IP větvi a 327 nemocných v EP větvi). Míra léčebné odpovědi byla v IP větvi 60 % a v EP větvi 57 % (p = 0,56). Střední délka přežití bez známek progrese onemocnění byla v IP větvi 5,8 měsíce a ve větvi EP 5,2 měsíce (p = 0,07). Střední délka celkového přežití pak byla 9,9 měsíce v IP větvi a 9,1 měsíce v EP větvi (p = 0,71). Těžké formy průjmu se vyskytovaly častěji v IP větvi (19 % vs. 3 %); výskyt těžké neutropenie a trombocytopenie byl vyšší ve větvi EP (68 % vs. 33 % a 15 % vs. 4 %, v uvedeném pořadí). Farmakogenomická analýza ukázala, že gen ABCB1 (C3435T)T/T (membránový transport) byl asociován s výskytem průjmů v souvislosti s režimem IP; gen UGT1A1 (G-3156A) A/A (metabolismus léčiv) byl pak spojen s neutropenií související s režimem IP. Závěr Tato rozsáhlá severoamerická studie nebyla schopna potvrdit závěry dřívější japonské práce referující o delším přežití pacientů při terapii režimem IP. Oba chemoterapeutické režimy vykazovaly srovnatelnou účinnost, přičemž režim IP prokázal nižší hematologickou a vyšší gastrointestinální toxicitu. Tyto výsledky zdůrazňují potenciální význam farmakogenomických faktorů při interpretaci závěrů klinických studií zabývajících se onkologickou léčbou.

• MeSH
• cisplatina aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• dospělí MeSH
• etoposid aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• farmakogenetika MeSH
• glukuronosyltransferasa genetika   MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus MeSH
• kamptothecin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• malobuněčný karcinom plic farmakoterapie   genetika   mortalita   MeSH
• nádory plic farmakoterapie   genetika   mortalita   MeSH
• neutropenie genetika   chemicky indukované   MeSH
• P-glykoprotein genetika   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• průjem genetika   chemicky indukované   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH