Terapeutické možnosti u mCRC ve 3. a vyšší linii se neustále rozšiřují jak ve smyslu nových kombinací stávající léčby, tak o nové cílené malé molekuly. Výsledky dosavadních studií dokazují, že i vysoce předléčeným pacientům lze vhodnou terapeutickou intervencí prodloužit život při zachování jeho kvality. Současný rozvoj klinické onkologie nás nutí mít přehled nejen o aktuálně schválené léčbě, ale i o formujících se léčebných přístupech ve vyšších liniích léčby u pokročilého onemocnění.

Terapeutic possbilities in mCRC in 3rd and higher line of treatment are constantly expanding not only by new combinations of actual treatment possibilities, but also by discoveries of new small targeted molecules. Results of clinical studies prove that by right therapeutic intervention, we can prolong lives of highly pre-treated patients without worsening their quality of life. Ever evolving clinical oncology require us to have constant knowledge of actual therapeutic regimes and formation of new approach in higher lines of treatment in advanced illness.

• Klíčová slova
• regorafenib, tipiracil,
• MeSH
• bevacizumab aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie metody   MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• fenylmočovinové sloučeniny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• protinádorové látky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyridiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyrrolidiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• thymin aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• trifluridin aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• záchranná terapie metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• bodová mutace MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• delece genu MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• erbB receptory genetika   účinky léků   MeSH
• geny erbB * genetika   účinky léků   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * genetika   terapie   MeSH
• tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Tyrozinkinázové inhibitory EGFR se staly základní léčbou nemocných s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic s mutacemi EGFR, vyznačující se vysokou četností léčebných odpovědí a prodloužením doby do progrese nemoci ve srovnání s klasickou léčbou platinovým dubletem. U většiny nemocných dochází zhruba do 12 měsíců od zahájení léčby k vzniku sekundární rezistence a progresi nemoci. Nejčastějším mechanismem této rezistence je mutace T790M. Inhibitory EGFR 3. generace jsou cílené proti této mutaci. Z doposud testovaných inhibitorů 3. generace se do klinické praxe doposud dostal pouze osimertinib. V článku budou shrnuta data o účinku tyrozinkinázových inhibitorů 3. generace v léčbě nemocných s nemalobuněčným karcinomem plic.

EGFR tyrosinkinase inhibitors became a cornerstone of therapy patients with advanced non-small cell lung cancer harbouring mutations in the EGFR kinase domain. EGFR TKI therapy is characterized by high response rate and prolonged progression free survival when compared with standard platinum-based chemotherapy dublets. Despite this, vast majority of patients develope during first 12 months of therapy resistence to TKI and tumor progression. The most common mechanism of this resistence is a secondary T790M mutation. EGFR TKI of third generation are deginged to overcome this type of resistence. Osimertinib became only one of these 3rd generation tyrosinkinase inhibitors adopted for clinical use. This paper will summarize data about 3rd generation EGFR TKI in the treatment of patients with non-small cell lung cancer.

• Klíčová slova
• mutace T790M, osimertinib, rociletinib, studie AURA3, studie FLAURA, naquotinib,
• MeSH
• chemorezistence * MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• inhibitory proteinkinas * farmakologie   klasifikace   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• mutační analýza DNA metody   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   komplikace   patologie   MeSH
• piperaziny MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• signální transdukce MeSH
• tyrosinkinasy * antagonisté a inhibitory   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• erbB receptory genetika   MeSH
• imunoterapie MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky MeSH
• mutace MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Nemalobuněčný plicní karcinom (non‑small cell lung cancer, NSCLC) je onemocněním s nepříznivou prognózou. Dnes již víme, že představuje geneticky rozdílnou skupinu nádorů. A právě tato genetická rozdílnost vede ke snaze o individualizovanou léčbu na základě prediktivních faktorů, které předpovídají účinnost léčby. Jedním z prediktivních faktorů při léčbě NSCLC jsou mutace genu receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor, EGFR), při jejíž přítomnosti je indikována léčba inhibitory tyrozinkinázy (TKI) EGFR. I v případě této léčby však musíme počítat se vznikem rezistence. Mechanismy jejího vzniku jsou různé, nejčastěji (až v 60 %) se jedná o mutaci T790M na exonu 20. V listopadu roku 2015 Food and Drug Administration a poté v únoru roku 2016 European Medicines Agency schválily TKI EGFR třetí generace osimertinib k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s prokázanou mutací T790M EGFR.

Non‑small cell lung cancer (NSCLC) is a disease with a poor prognosis. Today we know that it involves a genetically distinct group of tumors. And of such genetic diversity leads to the tendency of individualized treatments based on the predictive factors that predict the efficacy of treatment. One of the predictive factors in NSCLC are mutations of the epidermal growth factor receptor (EGFR), in which case is indicated treatment EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKI). Even if this treatment, we have to calculate with the formation of resistance. The mechanisms of its formation are different, most (up 60%), it is the T790M mutation at exon 20. In 11/2015 FDA and 2/2016 EMA approved EGFR TKI 3rd generation osimertinib to treat patients with locally advanced or metastatic NSCLC T790M mutation of EGFR.

• Klíčová slova
• studie AURA, Tagrisso, osimertinib,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• aplikace orální MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• inhibitory proteinkinas * aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze I jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• lokální recidiva nádoru farmakoterapie   MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   MeSH
• mutace MeSH
• nádory plic farmakoterapie   genetika   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• piperaziny aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• protinádorové látky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Erlotinib a gefitinib patřící do první generace reverzibilních tyrosinkinázových inhibitorů receptorů pro epidermální růstový faktor (EGFR) se staly důležitou součástí léčby pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic a s aktivační mutací EGFR. U všech pacientů dochází ke vzniku rezistence na tyto látky z důvodu vzniku sekundární mutace EGFR nebo jiné molekulární aberace postihující signalizační dráhy. Tato skutečnost vedla k vývoji afatinibu – ireverzibilního tyrosinkinázového inhibitoru druhé generace. Afatinib působí na širší spektrum receptorů rodiny ErbB a nabízí významný klinický účinek u karcinomů s nejčastějšími senzitivními mutacemi EGFR, navíc působí i na tumory s méně obvyklými či komplexními mutacemi tohoto genu. Nintedanib je angiokinázový inhibitor blokující základní signalizační cestu novotvorby cév zprostředkovanou receptory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF 1–3), dále působí na receptory fibroblastového růstového faktoru (FGF 1–3) a destičkového růstového faktoru (PDGF α a β).

Erlotinib and gefitinib, members of the first generation of reversible epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors, have become an important part of the treatment of non‑small‑cell lung cancer patients with activating EGFR mutations. However, all patients develop acquired resistance to these agents due to secondary EGFR mutations or other molecular aberrations that affect other signaling pathways. It was the reason for development of afatinib, an irreversible ErbB family blocker that inhibits broader spectrum of ErbB receptors and confers long‑lasting clinical activity in tumours with common EGFR mutations and, moreover, also in tumours with less common and complex mutations of this gene. Nintedanib is a triple angiokinase inhibitor that potently blocks the primary proangiogenic pathways mediated by vascul

• Klíčová slova
• studie LUX-Lung, nintedanib,
• MeSH
• adenokarcinom farmakoterapie   genetika   MeSH
• afatinib MeSH
• analýza přežití MeSH
• chinazoliny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• docetaxel MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• indoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nádory plic farmakoterapie   genetika   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• protinádorové látky škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• receptor erbB-2 antagonisté a inhibitory   MeSH
• taxoidy škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• studie BELIEF, studie JO25567,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• bevacizumab * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• erbB receptory genetika   MeSH
• erlotinib * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory angiogeneze terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• multicentrické studie jako téma MeSH
• mutace MeSH
• nádory plic farmakoterapie   genetika   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• pembrolizumab, ramucirumab, crizotinib, osimertinib,
• MeSH
• adenokarcinom farmakoterapie   genetika   MeSH
• afatinib MeSH
• analýza přežití MeSH
• chinazoliny terapeutické užití   MeSH
• cisplatina terapeutické užití   MeSH
• erbB receptory genetika   MeSH
• etoposid terapeutické užití   MeSH
• gefitinib MeSH
• humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie * MeSH
• inhibitory proteinkinas * terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé MeSH
• malobuněčný karcinom plic farmakoterapie   MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• nádory plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic farmakoterapie   genetika   MeSH
• nivolumab MeSH
• pemetrexed terapeutické užití   MeSH
• piperaziny terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• pyrazoly terapeutické užití   MeSH
• pyridiny terapeutické užití   MeSH
• velkobuněčný karcinom farmakoterapie   genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• rociletinib, osimertinib,
• MeSH
• akrylamidy terapeutické užití   MeSH
• chemorezistence MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• inhibitory proteinkinas * terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   MeSH
• nádory plic farmakoterapie   mortalita   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   mortalita   MeSH
• piperaziny terapeutické užití   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Práce popisuje více než dvacetiletou historii studia a následné léčby nemalobuněčného karcinomu plic tyrosinkinázovými inhibitory. Omezené možnosti chemoterapie byly následovány klinickým a molekulárně genetickým výzkumem s výsledkem dnes třetí generace tyrosinkinázových inhibitorů. Nové informace přinesly excelentní výsledky terapie lokálně pokročilých a metastazujících onemocnění pozitivních na receptor pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor, EGFR), nové znalosti máme také v léčbě onemocnění s výskytem nemutovaného typu EGFR. Je diskutována bezpečnost a tolerabilita této perorální terapie.

The article describes more than 20 years of history of study and than therapy NSCLC with tyrosikinase inhibitors. Restricted possibilities chemotherapy based treatment were followed by clinical and molecular genetic research with nowadays third generation of tyrosinkinase inhibitors. New information brought excellent results in the therapy EGFR positive locally advanced and metastatic disease, new knowledge are in the wild type EGFR treatment. Safety and tolerance of this per oral therapy are discussed.

• Klíčová slova
• osimertinib, studie AURA, studie LUX-Lung 5,
• MeSH
• afatinib MeSH
• chemorezistence MeSH
• chinazoliny terapeutické užití   MeSH
• erbB receptory genetika   MeSH
• erlotinib terapeutické užití   MeSH
• gefitinib MeSH
• inhibitory proteinkinas * farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádorová transformace buněk MeSH
• nádory plic farmakoterapie   genetika   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• piperaziny terapeutické užití   MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• tyrosinkinasové receptory * antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH