Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common form of leukemia in western countries. Early relaps and refractoriness to initial therapy are associated with poor prognosis and low life-expectancy. Identification of patients with high risk of relapsed/refractory disease may stratify them for on-time personalised treatment using novel BCR-signaling inhibitors and BCL2 antagonists. We aim therefore to study a comprehensive panel of functional polymorphisms influencing the extent/burden of inflammatory reaction and oxidative stress in order to identify risk haplotypes associated with relaps/refractoriness. Moreover, we will develop an electronic tool for estimation of a relapse/refractoriness risk by integrating big data from individual “imunogenetic” signature, somatic genetic variability, clonal heterogeneity and other prognostic markers. Identification of patients with high risk of early relaps/refractoriness may contribute to selection of personalised treatment strategy, thus to improve the prognosis, life-expectancy and lower the treatment costs for these patients.

Chronická lymfocytární leukémie (CLL) je nejčastější leukémií v západních zemích. Časný relaps nebo rezistence na iniciální léčbu jsou spojeny s nepříznivou prognózou a významně zkracují přežití nemocných. Identifikace pacientů s vysokým rizikem relabující/refrakterní nemoci by umožnila nabídnout těmto pacientům včasnou personalizovanou léčbu novými léky na bázi inhibitorů BCR signální dráhy a BCL2 antagonistů. S cílem identifikovat rizikové haplotypy, které jsou spojeny s relabující/refrakterní CLL, budeme studovat panel funkčních polymorfismů v genech asociovaných se zánětlivou odpovědí a oxidačním stresem. Dalším cílem je vývoj elektronické aplikace, která umožní identifikovat rizikové CLL pacienty na základě zpracování velkých imunogenetických dat, rizikových haplotypů, analýz somatické genetické variability, klonální heterogenity a dalších prognostických faktorů. Identifikace pacientů s vyšším rizikem časného relapsu a rezistence na léčbu by měla vést k návrhu individuální léčebné strategie, a tím zlepšení prognózy, prodloužení přežití a snížení nákladů na léčbu těchto pacien...

• MeSH
• chronická lymfatická leukemie etiologie   terapie   MeSH
• haplotypy MeSH
• imunogenetické jevy MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• lidé MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• oxidační stres MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• recidiva MeSH
• rizikové faktory MeSH
• zánět MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• genetika, lékařská genetika
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

BACKGROUND: This study aims to estimate the association between radon and site-specific cancer mortality among a large contemporary cohort of male uranium miners. METHODS: Annual occupational radon exposure was estimated based on a worker's duration of underground mining in a year and estimates of potential alpha energy of radon progeny in their location of work. Cancer mortality over the period 1977-1992 was ascertained for a cohort of 16 434 male underground uranium miners employed in the Czech Republic between 1946 and 1992. Poisson regression was used to estimate relationships between cumulative radiation exposure (in working level months [WLM]) and site-specific cancer mortality. RESULTS: Radon is positively associated with lung cancer mortality (excess relative rate [ERR] per 100 WLM = 0.2; 95% confidence interval [CI]: 0.10, 0.37). The best fit of the dose-response relationship between radon and lung cancer mortality was linear and estimates of radon-lung cancer associations varied by windows of time-since-exposure. Positive associations between radon and several types of cancer other than lung cancer were identified, notably chronic lymphocytic leukemia (CLL) (ERR/100 WLM = 0.24; 95% CI: [not determined [ND], 5.10]) and extrathoracic cancer (ERR/100 WLM = 0.12; 95% CI: [ND, 0.69]). We observed no associations between radon and stomach cancer, nor between radon and several hematopoietic cancer subtypes. CONCLUSIONS: This study confirms the established radon-lung cancer association and suggests that radon may also be associated with other types of cancer mortality. Further investigations of extrathoracic and CLL cancer, with the aim of obtaining more precise estimates, are warranted to understand associations between radon and cancers other than lung.

• MeSH
• chronická lymfatická leukemie etiologie   mortalita   MeSH
• hornictví * MeSH
• lidé MeSH
• nádory plic etiologie   mortalita   MeSH
• nádory vyvolané zářením mortalita   MeSH
• nemoci z povolání etiologie   mortalita   MeSH
• Poissonovo rozdělení MeSH
• pracovní expozice škodlivé účinky   MeSH
• radon toxicita   MeSH
• uran * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
• Research Support, N.I.H., Intramural MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

Východiska: Proteiny STAT (signal transducer and activator of transcription) jsou cytoplazmatické transkripční faktory, které přenášejí signál cytokinů, hormonů a růstových faktorů. Proteiny STAT kontrolují základní buněčné procesy vč. přežití, proliferace a diferenciace. Nadměrná aktivace proteinů STAT může přispět k transformaci buněk a vzniku leukemie. Okolo 70 % všech solidních a hematologických nádorů vykazuje aberantní expresi a/nebo aktivaci STAT3, což dokumentuje zásadní roli STAT3 v tumorigenezi. Aberantní aktivace STAT3 byla popsána u několika solidních nádorů a hematologických malignit. Důležité je, že konstitutivní aktivace proteinů STAT byla detekována u několika typů leukemie vč. akutní myeloidní leukemie, akutní promyelocytární leukemie, akutní lymfoblastické leukemie, chronické myeloidní leukemie a chronické lymfocytární leukemie (CLL). Konstitutivně aktivovaný STAT3 hraje důležitou roli v biologii CLL. Buňky CLL jsou konstitutivně fosforylované na S727 a acetylované na K685, navíc může dojít i k fosforylaci na Y705. Exprese mediátorové RNA STAT3 je výrazně vyšší v buňkách CLL ve srovnání se zdravými B lymfocyty. Zajímavé je, že inhibice STAT3 byla popsána jako důležitý vedlejší produkt léčby ibrutinibem u pacientů s CLL. Cíl: Účelem tohoto přehledu je popsat důsledky deregulace STAT3 u buněk CLL. V práci jsou popsány procesy ovlivněné nadměrnou aktivací STAT3 jako proliferace, apoptóza, signalizace BCR (B cell receptor), sekrece cytokinů, regulace kontrolních bodů imunitního systému, regulace mikroRNA, metabolizmus mastných kyselin a elektronový transportní řetězec v mitochondriích.

Background: Signal transducer and activator of transcription (STAT) proteins are cytoplasmic transcription factors that transmit the signal of cytokines, hormones and growth factors. STAT proteins control fundamental cellular processes including survival, proliferation and differentiation. Inappropriate activation of STATs might contribute to cellular transformation and leukaemogenesis. About 70% of all solid and haematological tumours exhibit aberrant STAT3 expression and/or activation, highlighting its essential role in tumourigenesis. Aberrant STAT3 activation has been found in several solid tumours and haematologic malignancies. Importantly, constitutive activation of STAT proteins has been found in several leukaemias including acute myeloid leukaemia, acute promyelocytic leukaemia, acute lymphoblastic leukaemia, chronic myeloid leukaemia and chronic lymphocytic leukaemia (CLL). Constitutively activated STAT3 plays an important role in CLL biology. CLL cells harbour constitutive phosphorylation on S727 and acetylation on K685 and transient phosphorylation on Y705 residues. Moreover, STAT3 messenger RNA expression is significantly higher in CLL cells compared to healthy B-lymphocytes. Interestingly, STAT3 inhibition was disclosed as an important by-product of ibrutinib treatment in CLL patients. Purpose: The purpose of this review is to describe the consequences of STAT3 dysregulation in CLL cells. Here, we discuss aberrantly modified processes by STAT3 activation in CLL cells such as proliferation, apoptosis, B cell receptor signalling, cytokine secretion, immune checkpoint regulation, microRNA regulation, free fatty acid metabolism and electron transport chain in the mitochondria.

• Klíčová slova
• Ibrutinib, konstitutivní aktivace,
• MeSH
• chronická lymfatická leukemie * etiologie   farmakoterapie   MeSH
• leukemie etiologie   farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• nádorové mikroprostředí MeSH
• transkripční faktor STAT3 * MeSH
• transkripční faktory STAT * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients with differential somatic hypermutation status of the immunoglobulin heavy variable genes, namely mutated or unmutated, display fundamental clinico-biological differences. Considering this, we assessed prognosis separately within mutated (M-CLL) and unmutated (U-CLL) CLL in 3015 patients, hypothesizing that the relative significance of relevant indicators may differ between these two categories. Within Binet A M-CLL patients, besides TP53 abnormalities, trisomy 12 and stereotyped subset #2 membership were equivalently associated with the shortest time-to-first-treatment and a treatment probability at five and ten years after diagnosis of 40% and 55%, respectively; the remaining cases exhibited 5-year and 10-year treatment probability of 12% and 25%, respectively. Within Binet A U-CLL patients, besides TP53 abnormalities, del(11q) and/or SF3B1 mutations were associated with the shortest time-to-first-treatment (5- and 10-year treatment probability: 78% and 98%, respectively); in the remaining cases, males had a significantly worse prognosis than females. In conclusion, the relative weight of indicators that can accurately risk stratify early-stage CLL patients differs depending on the somatic hypermutation status of the immunoglobulin heavy variable genes of each patient. This finding highlights the fact that compartmentalized approaches based on immunogenetic features are necessary to refine and tailor prognostication in CLL.

• MeSH
• čas zasáhnout při rozvinutí nemoci MeSH
• chromozomální aberace MeSH
• chronická lymfatická leukemie etiologie   mortalita   patologie   terapie   MeSH
• imunogenetika MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• náchylnost k nemoci * MeSH
• nádorové biomarkery * MeSH
• prognóza MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• staging nádorů MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Chronická lymfatická leukemie (CLL) je lymfoproliferativní onemocnění s nízkou malignitou, jehož podstatou je klonální proliferace maligně transformovaných vyzrálých B‑ lymfocytů, s poruchou schopnosti apoptotické destrukce a současně nekontrolovanou proliferací. Kombinací všech těchto faktorů následně dochází k postupnému nárůstu množství lymfocytů. Toto onemocnění je spojeno s mnoha infekčními a autoimunitními komplikacemi při absenci fyziologické odpovědi na antigenní podněty. Nejčastěji se vyskytuje autoimunitní hemolytická anémie (AIHA) a autoimunitní trombocytopenie. Prognóza onemocnění je různorodá, léčba onemocnění je komplexní a zahrnuje jak chemoterapii, chemoimunoterapii, tak transplantaci kostní dřeně. Efektivita léčby v posledních letech významně stoupla, především využitím nových molekul, jako jsou ireverzibilní kovalentní inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy ibrutinib, inhibitor fosfatidylinositol-3-kinázy (PI3K) idelalisib, inhibitor Syk, BCL-2 inhibitoru a dalších. Onemocnění má dynamický charakter a je stále předmětem řady studií, které mohou v budoucnu zlepšit prognózu postižených pacientů. Následující kazuistika prezentuje průběh onemocnění pacientky s CLL, komplikovanou vznikem autoimunitní hemolytické anémie v terénu četných komorbidit.

Chronic Lymphocytic Leukaemia (CLL) is a lymphoproliferative disorder with a low malignancy whose essence is a clonal proliferationof malignant transformed B-lymphocytes, with impaired abilities while apoptotic destruction and uncontrolled proliferation.Their combination of subsequently experiencing is a gradual increase in the quantity of lymphocytes. This disease is associatedwith many infectious and autoimmune complications in the absence of a physiological response to antigenic stimulus. It is mostoften autoimmune haemolytic anaemia (AIHA) and autoimmune thrombocytopenia. The prognosis of the disease is heterogenous,disease treatment is comprehensive and includes both chemotherapy, chemoimunotherapy, so a bone marrow transplant.The effectiveness of treatment in the last years has increased significantly, particularly using new agents as inhibitor of tyrosinekinase ibrutinib, inhibitor of PI3K idelalisib, inhibitor of Syk, inhibitor of Bcl-2 and the other. The disease has a dynamic characterand is still the subject of a series of studies, which may, in the future, improve the prognosis of affected patients. The followingcase report presents the progress of the disease patients with CLL, an elaborate creation of autoimmune haemolytic anaemiain the field many of co-morbidities.

• Klíčová slova
• FLUDARABIN, Ibrutinib, ofatumumab, idelalisib,
• MeSH
• acyklovir terapeutické užití   MeSH
• autoimunitní hemolytická anemie * etiologie   farmakoterapie   MeSH
• bendamustin hydrochlorid terapeutické užití   MeSH
• chlorambucil terapeutické užití   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * diagnóza   etiologie   farmakoterapie   komplikace   krev   MeSH
• cyklofosfamid terapeutické užití   MeSH
• dexamethason terapeutické užití   MeSH
• fosfatidylinositol-3-kinasy třídy Ia farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• homologní transplantace MeSH
• hormony kůry nadledvin terapeutické užití   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• idiopatická trombocytopenická purpura MeSH
• imunosupresivní léčba MeSH
• intravenózní imunoglobuliny terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• komorbidita MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nehodgkinský lymfom farmakoterapie   komplikace   MeSH
• pozorné vyčkávání MeSH
• proteinkinasa BTK antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• rituximab terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• přehledy MeSH

• MeSH
• bcr-abl fúzní proteiny škodlivé účinky   MeSH
• blastická krize MeSH
• chronická lymfatická leukemie diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• chronická myeloidní leukemie diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• krevní transfuze MeSH
• leukemie * diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• progrese nemoci MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• Candida MeSH
• chronická lymfatická leukemie * diagnóza   etiologie   farmakoterapie   MeSH
• Escherichia coli MeSH
• farmakoterapie metody   MeSH
• genetické testování MeSH
• infekce diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• klinický obraz nemoci MeSH
• kožní manifestace MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• pyrazoly * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Staphylococcus epidermidis MeSH
• statistika jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• MeSH
• bicyklické sloučeniny heterocyklické aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * diagnóza   etiologie   farmakoterapie   MeSH
• delece genu MeSH
• farmakoterapie metody   MeSH
• geny p53 genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• imunoterapie metody   trendy   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lymfadenopatie diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• pyrazoly * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• sulfonamidy aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• výsledky a postupy - zhodnocení (zdravotní péče) MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• MeSH
• bicyklické sloučeniny heterocyklické aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• chinazolinony aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * diagnóza   etiologie   farmakoterapie   MeSH
• komorbidita MeSH
• lidé MeSH
• puriny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyrazoly * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• recidiva MeSH
• rituximab aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• statistika jako téma MeSH
• sulfonamidy aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• výsledky a postupy - zhodnocení (zdravotní péče) MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• Klíčová slova
• ibrutinib, idelalisib, venetoclax, obinutuzumab,
• MeSH
• bicyklické sloučeniny heterocyklické aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• chinazolinony farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * diagnóza   etiologie   farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• imunosupresiva terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• protinádorové látky MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• puriny farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyrazoly aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• sulfonamidy aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH