Constitutive androstane receptor (CAR) and pregnane X receptor (PXR) are closely related nuclear receptors with overlapping regulatory functions in xenobiotic clearance but distinct roles in endobiotic metabolism. Car activation has been demonstrated to ameliorate hypercholesterolemia by regulating cholesterol metabolism and bile acid elimination, whereas PXR activation is associated with hypercholesterolemia and liver steatosis. Here we show a human CAR agonist/PXR antagonist, MI-883, which effectively regulates genes related to xenobiotic metabolism and cholesterol/bile acid homeostasis by leveraging CAR and PXR interactions in gene regulation. Through comprehensive analyses utilizing lipidomics, bile acid metabolomics, and transcriptomics in humanized PXR-CAR-CYP3A4/3A7 mice fed high-fat and high-cholesterol diets, we demonstrate that MI-883 significantly reduces plasma cholesterol levels and enhances fecal bile acid excretion. This work paves the way for the development of ligands targeting multiple xenobiotic nuclear receptors. Such ligands hold the potential for precise modulation of liver metabolism, offering new therapeutic strategies for metabolic disorders.
- MeSH
- cholesterol * metabolismus krev MeSH
- cytochrom P-450 CYP3A metabolismus genetika MeSH
- dieta s vysokým obsahem tuků * škodlivé účinky MeSH
- hypercholesterolemie * farmakoterapie metabolismus MeSH
- hypolipidemika farmakologie terapeutické užití MeSH
- játra metabolismus účinky léků MeSH
- konstitutivní androstanový receptor * MeSH
- lidé MeSH
- metabolismus lipidů účinky léků MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- myši inbrední C57BL MeSH
- myši MeSH
- pregnanový X receptor * metabolismus genetika MeSH
- pyridiny MeSH
- receptory cytoplazmatické a nukleární * metabolismus agonisté genetika MeSH
- regulace genové exprese účinky léků MeSH
- žlučové kyseliny a soli * metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Východisko: Lipoproteinová aferéza (LA) je velmi účinná, časově náročná a nákladná metoda snižování hladin LDL-cholesterolu (Low Denzity Lipoprotein Cholesterol – LDL-C), lipoproteinu(a) – Lp(a) a dalších apoB obsahujících lipoproteinů, včetně na triglyceridy bohatých lipoproteinů. Tato metoda byla poprvé použita téměř před 50 lety a dlouho byla terapií „poslední možnosti“ pro dyslipidemie, které jinak nelze řešit. V posledních letech jsou vyvíjena nová, velmi účinná hypolipidemika a účelem tohoto přehledu je definovat roli lipoproteinové aferézy v současném kontextu. Rozbor problematiky: Lipoproteinová aferéza stále hraje důležitou roli v léčbě pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií (HoFH) a některých pacientů s dalšími formami hypercholesterolemie a aterosklerotickými kardiovaskulárními chorobami (ASKVO). Zejména pacienti, kteří nedosahují léčebných cílů navzdory moderní hypolipidemické farmakoterapii, ať už proto, že ji netolerují nebo je terapeutická odpověď nedostatečná. Lp(a) je vedle LDL-C další důležitý kardiovaskulární rizikový faktor a lipoproteinová aferéza je taktéž využívána ke snížení koncentrací lipoproteinu(a) u pacientů s významným zvýšením Lp(a) a kardiovaskulárním onemocněním. Existuje však značná heterogenita v doporučeních vědeckých autorit ohledně toho, které skupiny pacientů by měly být léčeny lipoproteinovou aferézou. Závěr: Doporučení odborných společností indikují léčbu klasickými i moderními hypolipidemiky před zahájením léčby lipoproteinovou aferézou a současně také s aferézou s cílem snížení a dosažení cílových hladin LDL-C. LA nemusí předcházet farmakoterapii, naopak klinické studie ukázaly možnost weaningu z LA při použití testovaných nových léčiv. Kombinované použití lipoproteinové aferézy a nových hypolipidemik (inhibitorů PCSK9, lomitapidu a evinakumabu) nabízí cenný terapeutický přístup u pacientů s obtížně kontrolovatelnými hladinami LDL-C. Lipoproteinová aferéza zůstává důležitým nástrojem pro terapii pacientů se závažnými dyslipidemiemi rezistentními na léčbu, zejména pacientů s homozygotní FH.
Background: Lipoprotein apheresis (LA) is a very effective, time-consuming and costly method of lowering low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), lipoprotein(a) – Lp(a) and other apoB-containing lipoproteins, including triglyceride-rich lipoproteins. This method was first used almost 50 years ago and has long been a “last resort” therapy for dyslipidemias that cannot otherwise be addressed. In recent years, new, highly effective hypolipidemic agents have been developed and the purpose of this review is to define the role of lipoprotein apheresis in the current context. Discussion of the problem: Lipoprotein apheresis still plays an important role in the treatment of patients with homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH) and some patients with other forms of hypercholesterolemia and atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). In particular, patients who fail to achieve therapeutic goals despite modern hypolipidemic drug therapy, either because they are intolerant or the therapeutic response is inadequate. Lp(a) is another important cardiovascular risk factor besides LDL-C, and lipoprotein apheresis is also used to reduce lipoprotein(a) concentrations in patients with significant elevations of Lp(a) and cardiovascular disease. However, there is considerable heterogeneity in the recommendations of scientific authorities regarding which groups of patients should be treated with lipoprotein apheresis. Conclusion. Recommendations of professional societies indicate treatment with conventional and modern hypolipidemic agents before starting lipoprotein apheresis therapy and simultaneously with apheresis to reduce and achieve target LDL-C levels. LA does not need to precede drug therapy; on the contrary, clinical trials have shown the possibility of weaning from LA when using investigational new drugs. The combined use of lipoprotein apheresis and novel hypolipidemics (PCSK9 inhibitors, lomitapide and evinacumab) offers a valuable therapeutic approach for patients with difficult-to-control LDL-C levels. Lipoprotein apheresis remains an important tool for the treatment of patients with severe treatment-resistant dyslipidemias, especially those with homozygous FH.
- Klíčová slova
- lipoproteinová aferéza,
- MeSH
- ateroskleróza terapie MeSH
- dyslipidemie * terapie MeSH
- humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování MeSH
- hypercholesterolemie terapie MeSH
- hypolipidemika aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- kardiovaskulární nemoci terapie MeSH
- LDL-cholesterol krev účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- lipoprotein (a) krev účinky léků MeSH
- PCSK9 inhibitory terapeutické užití MeSH
- rizikové faktory kardiovaskulárních chorob MeSH
- separace krevních složek * metody přístrojové vybavení MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
- MeSH
- fytoterapie MeSH
- hypercholesterolemie * dietoterapie terapie MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- časná diagnóza MeSH
- hypercholesterolemie * diagnóza farmakoterapie genetika prevence a kontrola MeSH
- lidé MeSH
- lipoprotein (a) škodlivé účinky MeSH
- novorozenecký screening MeSH
- primární prevence MeSH
- rizikové faktory kardiovaskulárních chorob MeSH
- sekundární prevence MeSH
- zdravotní výchova MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- novinové články MeSH
- MeSH
- dyslipidemie * farmakoterapie MeSH
- hypercholesterolemie farmakoterapie MeSH
- kongresy jako téma MeSH
- LDL-cholesterol analýza MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- zprávy MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
- Klíčová slova
- projekt MUNI,
- MeSH
- fytoterapie metody MeSH
- hypercholesterolemie terapie MeSH
- hyperemesis gravidarum terapie MeSH
- kinetózy terapie MeSH
- lidé MeSH
- oddenek MeSH
- rostlinné přípravky terapeutické užití MeSH
- zázvor lékařský * imunologie metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Klíčová slova
- alirokumab, evolokumab,
- MeSH
- biologická terapie MeSH
- hypercholesterolemie * farmakoterapie klasifikace MeSH
- hypolipidemika farmakologie MeSH
- injekce subkutánní MeSH
- LDL-cholesterol škodlivé účinky MeSH
- lidé MeSH
- PCSK9 inhibitory * farmakologie terapeutické užití MeSH
- úhrada zdravotního pojištění MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- ateroskleróza farmakoterapie komplikace patologie prevence a kontrola MeSH
- cévní mozková příhoda farmakoterapie prevence a kontrola MeSH
- diabetes mellitus 2. typu farmakoterapie komplikace MeSH
- hypercholesterolemie farmakoterapie krev MeSH
- hypolipidemika ekonomika terapeutické užití MeSH
- kardiovaskulární nemoci farmakoterapie komplikace prevence a kontrola MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- LDL-cholesterol * krev účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- malá interferující RNA ekonomika terapeutické užití MeSH
- sekundární prevence metody MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- novinové články MeSH
