Ribozomy jsou buněčné struktury zodpovědné za syntézu proteinů. Utvářejí se během složitého procesu, který se nazývá biogeneze ribozomů. Vrozené ribozomopatie jsou heterogenní skupinou onemocnění, jejichž příčinou jsou genetické abnormality způsobující narušení biogeneze a funkce ribozomů. Mutovány mohou být geny ribozomálních proteinů i dalších faktorů podílejících se na ribozomální biogenezi. Charakteristickým znakem vrozených ribozomopatií jsou tkáňově specifická poškození a zvýšené riziko rozvoje nádorových onemocnění. Nedávný výzkum navíc odhalil, že klinicky významné jsou i somatické mutace v genech pro ribozomální proteiny, jelikož se podílejí na procesu nádorové transformace. V tomto souhrnném článku je popsáno patofyziologické působení ribozomálních defektů na buněčné a molekulární úrovni i možné mechanizmy podporující onkogenezi. Článek dále pojednává o léčbě ribozomopatií a představuje nové terapeutické možnosti.

Ribosomes are cellular structures responsible for protein synthesis. They are formed during a complex process called ribosome biogenesis. Congenital ribosomopathies are a heterogeneous group of diseases caused by genetic abnormalities that disrupt ribosome biogenesis and function with causative mutations affecting genes encoding for ribosomal proteins or other factors involved in ribosome biogenesis. A hallmark of congenital ribosomopathies is tissue-specific damage and an increased risk of cancer development. In addition, recent research has revealed that somatic mutations in genes for ribosomal proteins are also clinically relevant as they are involved in the process of malignant transformation. In this review article, we describe the pathophysiological effects of ribosome dysfunction at the cellular and molecular level, as well as possible mechanisms promoting oncogenesis. The article also discusses current treatment of ribosomopathies and presents new therapeutic options.

• Klíčová slova
• ribozomopatie,
• MeSH
• biogeneze organel MeSH
• Diamondova-Blackfanova anemie genetika   patofyziologie   patologie   terapie   MeSH
• genetické nemoci vrozené farmakoterapie   genetika   klasifikace   patofyziologie   terapie   MeSH
• krevní nemoci * farmakoterapie   genetika   klasifikace   patofyziologie   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádorový supresorový protein p53 MeSH
• ribozomy * patologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Přehledný článek přibližuje patofyziologii, molekulárně-genetickou podstatu a klinické projevy anémií ze skupiny vrozeného selhání kostní dřeně s postižením erytroidní linie. Zahrnuje nejnovější poznatky o třech onemocněních, jejichž podstata byla odhalena až v posledních letech díky pokrokům v oblasti molekulární genetiky: Diamondově-Blackfanově anémii, kongenitální dyserytropoetické anémii a Fanconiho anémii. Fanconiho anémie je do přehledu zařazena pro častou přítomnost makrocytózy nebo anémie při manifestaci onemocnění, u většiny pacientů se však postupně vyvíjí selhání všech hematopoetických linií. Cílem přehledu je upozornit současně na méně nápadné příznaky uvedených nemocí, které vedou k jejich přehlédnutí a pozdní diagnostice. V řadě případů je správná diagnóza stanovena až v dospělém věku nebo dokonce až při rozvoji maligního onemocnění. Včasná diagnóza je nezbytná ke stanovení správného léčebného postupu, diagnostice nemoci u členů rodiny, především při vyhledávání dárců kostní dřeně, a ke genetickému poradenství. Cílem práce je rovněž přispět ke včasné diagnostice anémií doprovázených typickými somatickými anomáliemi.

This review summarizes the pathophysiology, genetic background and clinical symptoms of anemias belonging to the group of inherited bone marrow failure syndromes with unilineage failure of erythropoiesis. It sums up the current knowledge of three diseases: Diamond-Blackfan anemia, congenital dyserythropoietic anemia and Fanconi anemia whose pathophysiology was elucidated in detail during the last decade, owing to the rapid development of new molecular-genetic techniques, especially next-generation sequencing. Fanconi anemia is included in this overview because of macrocytosis and/or anemia detected in the majority of the patients before they develop bone marrow failure. The paper also aims at pointing out typical associated anomalies in these diseases which might be overlooked and which can lead to early diagnosis. Unfortunately, the correct diagnosis is often established later in adulthood and, in some cases, as late as at the time of manifestation of malignant disease. Accurate and timely diagnosis of these conditions is extremely important for the determination of appropriate treatment approach, diagnosis of affected family members (especially in the process of bone marrow donor search), and genetic counselling, which can substantially influence the prognosis of these diseases.

• MeSH
• Diamondova-Blackfanova anemie diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• Fanconiho anemie diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• glukokortikoidy MeSH
• kongenitální dyserytropoetická anemie diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• nemoci kostní dřeně diagnóza   patofyziologie   vrozené   MeSH
• prednison aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• ribozomy genetika   patologie   MeSH
• syndrom MeSH
• transfuze erytrocytů MeSH
• transplantace kmenových buněk MeSH
• vzácné nemoci diagnóza   genetika   patofyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

V roce 2014 byl ÚHKT jmenován Centrem pro vzácné choroby krvetvorby. V současné době se centrum zaměřuje zejména na vrozené a získané choroby červené krevní řady. Článek podává přehled nemocných s vrozenými poruchami kmenové krvetvorné buňky, poruchami struktury membrány erytrocytu či jeho enzymatického vybavení a poruch tvorby hemoglobinu, kteří byli diagnostikováni a jsou sledováni v ÚHKT, dále jsou v centru léčeni nemocní s paroxysmální noční hemoglobinurií. Zvyšující se počet nemocných s vrozenými poruchami erytropoézy je dán jednak zavedením molekulárně genetických metod do diagnostiky, jednak prodlužující se délkou přežití nemocných a rapidně se zvyšující migrací z oblastí s vysokou incidenci těchto onemocnění. Diagnostika a dispenzarizace nemocných s vrozenými chorobami erytropoézy je nutná vzhledem ke zvýšené incidenci nádorových onemocnění v dospělém věku u těchto nemocných a možnosti vzniku orgánového postižení nadbytkem železa a dále jako prevence vzniku závažných homozygotních forem onemocnění při sňatku dvou heterozygotů.

The Institute of Haematology and Blood Transfusion was designated a Centre for Rare Disorders of Haematopoiesis in 2014. Most of the patients who are currently treated in the centre suffer from rare congenital or acquired disorders of erythropoiesis. This article reviews patients with congenital disorders of hematopoietic stem cells, red blood cell (RBC) membrane defects, enzymopathies and hemoglobinopathies who have been diagnosed and treated in the centre. The centre also follows patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. The increasing number of patients with congenital disorders of erythropoiesis is due to greater implementation of diagnostic molecular genetic methods, the prolonged survival of patients as well as increasing migration from regions with a high incidence of congenital RBC disorders. Diagnosis and long term follow up of patients with rare disorders of erythropoiesis are warranted because of the high incidence of tumours and complications resulting from organ iron overload in adulthood. Moreover, diagnosis of heterozygous forms in parents may preclude the birth of a homozygote with a serious form of the disease.

• MeSH
• akademie a ústavy statistika a číselné údaje   MeSH
• alfa-talasemie diagnóza   patofyziologie   terapie   MeSH
• centra terciární péče * statistika a číselné údaje   MeSH
• dědičná sférocytóza * diagnóza   patofyziologie   terapie   MeSH
• Diamondova-Blackfanova anemie patofyziologie   terapie   MeSH
• erytropoéza MeSH
• Fanconiho anemie patofyziologie   terapie   MeSH
• hypoplastická kongenitální anemie * patofyziologie   terapie   MeSH
• kongenitální dyserytropoetická anemie * diagnóza   patofyziologie   terapie   MeSH
• kongenitální hemolytická anemie * patofyziologie   terapie   MeSH
• krevní nemoci diagnóza   patofyziologie   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• paroxysmální hemoglobinurie * patofyziologie   terapie   MeSH
• sideroblastická anemie * diagnóza   patofyziologie   terapie   MeSH
• srpkovitá anemie diagnóza   patofyziologie   terapie   MeSH
• vzácné nemoci MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Diamond-Blackfan anaemia is a rare disease caused by insufficient expression of ribosomal proteins and is characterized by erythroid hypoplasia often accompanied by growth retardation, congenital craniofacial and limb abnormalities. In addition, Diamond-Blackfan anaemia patients also exhibit a number of behavioural abnormalities. In this study we describe the behavioural effects observed in a new mouse mutant carrying a targeted single amino acid deletion in the ribosomal protein RPS19. This mutant, created by the deletion of arginine 67 in RPS19, exhibits craniofacial, skeletal, and brain abnormalities, accompanied by various neurobehavioural malfunctions. A battery of behavioural tests revealed a moderate cognitive impairment and neuromuscular dysfunction resulting in profound gait abnormalities. This novel Rps19 mutant shows behavioural phenotypes resembling that of the human Diamond-Blackfan anaemia syndrome, thus creating the possibility to use this mutant as a unique murine model for studying the molecular basis of ribosomal protein deficiencies.

• MeSH
• chůze (způsob) fyziologie   MeSH
• Diamondova-Blackfanova anemie genetika   patologie   patofyziologie   MeSH
• hydrocefalus patologie   MeSH
• metoda rotující tyčky MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• mutace genetika   MeSH
• mutantní kmeny myší MeSH
• myši inbrední C57BL MeSH
• nervosvalové spojení patologie   patofyziologie   MeSH
• nervový systém patologie   patofyziologie   MeSH
• paměť MeSH
• podmiňování (psychologie) MeSH
• pohyb MeSH
• ribozomální proteiny genetika   MeSH
• strach MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Syndromy selhání kostní dřeně představují heterogenní skupinu onemocnění, která jsou charakterizovaná selháním kostní dřeně s cytopenií v periferní krvi, vrozenými anomáliemi orgánů a zvýšeným rizikem vzniku maligního onemocnění. Stupeň postižení kostní dřeně se může projevit různými změnami v krevním obraze od izolované cytopenie přes bicytopenii k těžké pancytopenii. Příčinou onemocnění jsou mutace genů kódujících proteiny, které se účastní důležitých buněčných pochodů: reparace poškozené DNA, biogeneze ribozomů, udržování délky telomer a regulace buněčného cyklu. Díky rozvoji metod molekulární biologie, především celogenomového sekvenování, byla v průběhu posledních 10 let odhalena řada vyvolávajících genetických defektů, což kromě pochopení patogeneze jednotlivých nemocí významně přispělo k lepšímu pochopení regulace hematopoezy i patofyziologie maligních onemocnění. Nové poznatky se staly základem definice nových skupin onemocnění, jako jsou ribozomopatie nebo telomeropatie. Odhalení genetického defektu jednotlivých nemocí je velmi důležité pro správnou strategii péče o pacienty a genetické poradenství. Cílem práce je shrnout přehled současných poznatků o této skupině onemocnění.

Inherited bone marrow failure syndromes are a heterogeneous group of diseases characterised by bone marrow failure with cytopenia in peripheral blood, associated somatic anomalies and increased tendency to malignancies. The degree of bone marrow damage can lead to various blood count changes from isolated cytopenia to bicytopenia or severe pancytopenia. The diseases in this group are caused by mutations in genes coding for proteins involved in important cellular processes such as DNA repair, ribosomal biogenesis, telomere maintenance and cell cycle regulation. Rapid development of new molecular-genetic techniques, especially next-generation sequencing, have led to the elucidation of several causative genetic defects. Besides the understanding of the pathogenesis of the different diseases, these new discoveries have significantly contributed to a better understanding of haematopoiesis regulation as well as the pathophysiology of malignancies. The new pieces of knowledge have enabled to create new disease groups such as ribosomopathies or telomeropathies. Revealing the genetic defect in individual diseases is extremely important for appropriate approach to treatment strategies and genetic counselling. The aim of the paper is to present the overview of current knowledge about this group of diseases.

• Klíčová slova
• reparace DNA, biogeneze ribozomů, ribozomopatie, syndrom hypoplastických chrupavek a vlasů, McKusickův typ metafyzální chondrodysplazie, těžká vrozená neutropenie, retikulární dysgeneze, TAR syndrom, amegakaryocytární trombocytopenie, Pearsonův syndrom, telomeropatie,
• MeSH
• Diamondova-Blackfanova anemie diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• dyskeratosis congenita diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• exokrinní pankreatická insuficience diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• Fanconiho anemie diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• genetické nemoci vrozené * diagnóza   patofyziologie   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nemoci chrupavky diagnóza   genetika   patofyziologie   MeSH
• nemoci kostní dřeně * diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   vrozené   MeSH
• neutropenie diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   vrozené   MeSH
• pancytopenie diagnóza   genetika   vrozené   MeSH
• ribozomy genetika   MeSH
• Shwachmanův-Diamondův syndrom MeSH
• syndrom MeSH
• syndromy imunologické nedostatečnosti diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• telomery genetika   MeSH
• transplantace kmenových buněk MeSH
• trombocytopenie diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• vzácné nemoci diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• Diamondova-Blackfanova anemie farmakoterapie   genetika   patofyziologie   MeSH
• dítě MeSH
• esenciální aminokyseliny terapeutické užití   MeSH
• financování organizované MeSH
• leucin terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH