Přehledný článek přibližuje patofyziologii, molekulárně-genetickou podstatu a klinické projevy anémií ze skupiny vrozeného selhání kostní dřeně s postižením erytroidní linie. Zahrnuje nejnovější poznatky o třech onemocněních, jejichž podstata byla odhalena až v posledních letech díky pokrokům v oblasti molekulární genetiky: Diamondově-Blackfanově anémii, kongenitální dyserytropoetické anémii a Fanconiho anémii. Fanconiho anémie je do přehledu zařazena pro častou přítomnost makrocytózy nebo anémie při manifestaci onemocnění, u většiny pacientů se však postupně vyvíjí selhání všech hematopoetických linií. Cílem přehledu je upozornit současně na méně nápadné příznaky uvedených nemocí, které vedou k jejich přehlédnutí a pozdní diagnostice. V řadě případů je správná diagnóza stanovena až v dospělém věku nebo dokonce až při rozvoji maligního onemocnění. Včasná diagnóza je nezbytná ke stanovení správného léčebného postupu, diagnostice nemoci u členů rodiny, především při vyhledávání dárců kostní dřeně, a ke genetickému poradenství. Cílem práce je rovněž přispět ke včasné diagnostice anémií doprovázených typickými somatickými anomáliemi.

This review summarizes the pathophysiology, genetic background and clinical symptoms of anemias belonging to the group of inherited bone marrow failure syndromes with unilineage failure of erythropoiesis. It sums up the current knowledge of three diseases: Diamond-Blackfan anemia, congenital dyserythropoietic anemia and Fanconi anemia whose pathophysiology was elucidated in detail during the last decade, owing to the rapid development of new molecular-genetic techniques, especially next-generation sequencing. Fanconi anemia is included in this overview because of macrocytosis and/or anemia detected in the majority of the patients before they develop bone marrow failure. The paper also aims at pointing out typical associated anomalies in these diseases which might be overlooked and which can lead to early diagnosis. Unfortunately, the correct diagnosis is often established later in adulthood and, in some cases, as late as at the time of manifestation of malignant disease. Accurate and timely diagnosis of these conditions is extremely important for the determination of appropriate treatment approach, diagnosis of affected family members (especially in the process of bone marrow donor search), and genetic counselling, which can substantially influence the prognosis of these diseases.

• MeSH
• Diamondova-Blackfanova anemie diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• Fanconiho anemie diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• glukokortikoidy MeSH
• kongenitální dyserytropoetická anemie diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• nemoci kostní dřeně diagnóza   patofyziologie   vrozené   MeSH
• prednison aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• ribozomy genetika   patologie   MeSH
• syndrom MeSH
• transfuze erytrocytů MeSH
• transplantace kmenových buněk MeSH
• vzácné nemoci diagnóza   genetika   patofyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Karcinom pankreatu patří k nejzhoubnějším typům nádorů u člověka. Je druhou nejčastější příčinou úmrtí na nádorová onemocnění ve světě. Celosvětově je ročně diagnostikováno více než 300 000 nových onemocnění a přibližně stejný počet pacientů na toto onemocnění zemře. V roce 2015 byla v České republice incidence 20/100 000 obyvatel, což nás řadí na 2. místo světových tabulek. Přes veškeré pokroky moderní onkologické léčby je dlouhodobé přežití osob s tímto typem zhoubného bujení spíše výjimečné. Pozornost se nyní zaměřuje na genetické příčiny tohoto nádorového onemocnění. V podstatě se jedná o genetické onemocnění, u něhož je přibližně známa posloupnost somatických mutací s vícestupňovým procesem. Dochází ke kumulativnímu efektu získaných mutací v kódujících i regulačních genech a dále změn ploidity, genové amplifikace, strukturální přestavby, delece nebo ztráty heterozygozity. K nejčastějším mutacím dochází v protoonkogenech KRAS a tumor supresorových genech p16, p53, BRCA2 a DPC4/SMAD4, vedoucí k maligním změnám epitelu vývodů.

Pancreatic cancer is one of the most severe types of human tumors. It is the second most common cause of cancer deaths in the world. Worldwide, more than 300,000 new diseases are diagnosed annually and approximately the same number of patients die of this disease. In 2015, the incidence of 20/100,000 inhabitants in the Czech Republic was the second highest in the world. Despite all the advances in modern oncology treatment, the long-term survival of people with this type of malignant growth is rather exceptional. Therefore, attention is focused on the genetic causes of this cancer. Essentially, this is a genetic disease where the exact sequence of somatic DNA mutations with a multistage process is known, with the cumulative effect of mutations obtained in both coding and regulatory genes, changes in ploidy, gene amplification, structural rearrangement, deletion or loss of heterozygosity. The most frequent mutations occur in the protooncogenes of K-ras and tumor suppressor genes p16, p53, BRCA2 and DPC4/SMAD4, leading to malignant change of the epithelium of leads.

• Klíčová slova
• HER-2/neu, KRAS geny,
• MeSH
• Fanconiho anemie genetika   patologie   MeSH
• genetická predispozice k nemoci genetika   MeSH
• geny ras MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádory slinivky břišní * epidemiologie   etiologie   genetika   patologie   MeSH
• protoonkogeny MeSH
• rizikové faktory MeSH
• signální transdukce MeSH
• somatomediny MeSH
• tumor supresorové geny MeSH
• umlčování genů MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Maintenance of genome integrity via repair of DNA damage is a key biological process required to suppress diseases, including Fanconi anemia (FA). We generated loss-of-function human haploid cells for FA complementation group C (FANCC), a gene encoding a component of the FA core complex, and used genome-wide CRISPR libraries as well as insertional mutagenesis to identify synthetic viable (genetic suppressor) interactions for FA. Here we show that loss of the BLM helicase complex suppresses FANCC phenotypes and we confirm this interaction in cells deficient for FA complementation group I and D2 (FANCI and FANCD2) that function as part of the FA I-D2 complex, indicating that this interaction is not limited to the FA core complex, hence demonstrating that systematic genome-wide screening approaches can be used to reveal genetic viable interactions for DNA repair defects.

• MeSH
• buněčné linie MeSH
• CRISPR-Cas systémy MeSH
• DNA-helikasy genetika   MeSH
• Fanconiho anemie genetika   MeSH
• haploidie MeSH
• HEK293 buňky MeSH
• helikasy RecQ genetika   MeSH
• inzerční mutageneze MeSH
• lidé MeSH
• NAD(P)H dehydrogenasa (chinon) genetika   MeSH
• oprava DNA genetika   MeSH
• poškození DNA MeSH
• protein FANCC genetika   MeSH
• protein FANCD2 genetika   MeSH
• proteiny FANC genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

Fanconi anemia (FA) is a genetic disorder characterized by a defect in DNA interstrand crosslink (ICL) repair, chromosomal instability, and a predisposition to cancer. Recently, two RAD51 mutations were reported to cause an FA-like phenotype. Despite the tight association of FA/HR proteins with replication fork (RF) stabilization during normal replication, it remains unknown how FA-associated RAD51 mutations affect replication beyond ICL lesions. Here, we report that these mutations fail to protect nascent DNA from MRE11-mediated degradation during RF stalling in Xenopus laevis egg extracts. Reconstitution of DNA protection in vitro revealed that the defect arises directly due to altered RAD51 properties. Both mutations induce pronounced structural changes and RAD51 filament destabilization that is not rescued by prevention of ATP hydrolysis due to aberrant ATP binding. Our results further interconnect the FA pathway with DNA replication and provide mechanistic insight into the role of RAD51 in recombination-independent mechanisms of genome maintenance.

• MeSH
• adenosintrifosfát metabolismus   MeSH
• Fanconiho anemie genetika   MeSH
• homologní protein MRE11 metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• mutace * MeSH
• rekombinasa Rad51 genetika   metabolismus   MeSH
• replikace DNA * MeSH
• stabilita proteinů MeSH
• vazba proteinů MeSH
• Xenopus MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Fanconi anemia (FA) is an inherited condition characterized by impaired DNA repair, physical anomalies, bone marrow failure, and increased incidence of malignancy. Gene editing holds great potential to precisely correct the underlying genetic cause such that gene expression remains under the endogenous control mechanisms. This has been accomplished to date only in transformed cells or their reprogrammed induced pluripotent stem cell counterparts; however, it has not yet been reported in primary patient cells. Here we show the ability to correct a mutation in Fanconi anemia D1 (FANCD1) primary patient fibroblasts. The clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR)/Cas9 system was employed to target and correct aFANCD1gene deletion. Homologous recombination using an oligonucleotide donor was achieved and a pure population of modified cells was obtained by using inhibitors of poly adenosine diphosphate-ribose polymerase (poly ADP-ribose polymerase).FANCD1function was restored and we did not observe any promiscuous cutting of the CRISPR/Cas9 at off target sites. This consideration is crucial in the context of the pre-malignant FA phenotype. Altogether we show the ability to correct a patient mutation in primaryFANCD1cells in a precise manner. These proof of principle studies support expanded application of gene editing for FA.

• MeSH
• buněčné linie MeSH
• CRISPR-Cas systémy * MeSH
• delece genu MeSH
• editace genu metody   MeSH
• Fanconiho anemie genetika   metabolismus   terapie   MeSH
• fibroblasty metabolismus   MeSH
• genetická terapie metody   MeSH
• kultivované buňky MeSH
• lidé MeSH
• protein BRCA2 genetika   metabolismus   MeSH
• sekvence CRISPR MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Fanconiho anémie je vzácné autozomálně recesivně dědičné onemocnění, klinicky a geneticky heterogenní, charakterizováno typickými klinickými projevy: malý vzrůst, mikrocefalie, skeletální anomálie, abnormální kožní pigmentace, opoždění vývoje, vrozené srdeční vady, vrozené vady ledvin a jiné. V první dekádě života se manifestuje pancytopenií, která vede k selhání kostní dřeně. Pacienti s Fanconiho anémií mají zvýšené riziko hematologických malignit a solidních tumorů. Diagnóza Fanconiho anémie je založena na cytogenetickém vyšetření, které prokazuje zvýšený výskyt spontánních chromozomálních aberací, jejichž počet stoupá po působení diepoxybutanu nebo mitomycinu C. Fanconiho anémie je heterogenní onemocnění, dosud je popsáno 15 komplementačních skupin, každá z nich je způsobena mutacemi některého z 15 kauzálních genů. Pro komplementační skupinu D1 (FANCD1) není typickým projevem, na rozdíl od ostatních skupin, selhávání kostní dřeně, ale časně se manifestující leukemie a specifické solidní tumory, nejčastěji meduloblastom a Wilmsův tumor ledvin.

Fanconi anemia is a rare autosomal recessive disorder, clinically and genetically heterogeneous, characterized by typical clinical features, such as short stature, microcephaly, skeletal abnormalities, abnormal skin pigmentations, developmental delay and congenital heart, kidney anomalies etc. Pancytopenia leading to bone marrow failure occurs in the first decade. Patients with Fanconi anemia have a high risk of hematologic malignancies and solid tumors. The diagnosis of Fanconi anemia is based on cytogenetic testing for increased rates of spontaneous chromosomal breakage and increased sensitivity to diepoxybutane or mitomycin C. Fanconi anemia is a heterogeneous disorder, at least 15 complementation groups are described, and 15 genes in which mutations are responsible for all of the 15 Fanconi anemia complementation groups have been identified. Unlike other Fanconi anemia complementation groups, for complementation group D1 (FANCD1), the bone marrow failure is not a typical feature, but early-onset leukemia and specific solid tumors, most often medulloblastoma and Wilms tumor, are typical for this complementation group. Key words: Fanconi anemia – complementation group – FANCD1 – BRCA2 gene– leukemia – Wilms tumor – medulloblastoma This work was supported by grant from Norway NF-CZ11-PDP-3-003-2014, MH ČR – RVO, UH Motol 00064203 and OPPK – CZ-2.16./3.1.00/24022. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 14. 7. 2015 Accepted: 6. 12. 2015

• Klíčová slova
• komplementační skupina, FANCD1,
• MeSH
• alely MeSH
• chromozomální aberace MeSH
• cytogenetické vyšetření MeSH
• dvojčata MeSH
• Fanconiho anemie * diagnóza   genetika   MeSH
• genetické testování MeSH
• geny BRCA2 * MeSH
• leukemie komplikace   MeSH
• lidé MeSH
• meduloblastom * etiologie   genetika   terapie   MeSH
• mutace MeSH
• nádory ledvin etiologie   genetika   MeSH
• nádory mozečku etiologie   genetika   terapie   MeSH
• předškolní dítě MeSH
• rodokmen MeSH
• sourozenci MeSH
• Wilmsův nádor * etiologie   genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Fanconi anemia, complementation group D1 with bi-allelic FANCD1 (BRCA2) mutations, is a very rare genetic disorder characterized by early onset of childhood malignancies, including acute leukemia, brain cancer and nephroblastoma. Here, we present a case report of a family with 3 affected children in terms of treatment outcome, toxicity and characterization of the malignancies using comprehensive cytogenetic analysis. The first child was diagnosed with T-cell acute lymphoblastic leukemia when he was 11 months old. During chemotherapy, he suffered from repeated pancytopenia, sepsis and severe vincristine polyneuropathy, and 18 months after primary diagnosis, he succumbed to secondary acute monocytic leukemia. The second child was diagnosed with stage 2 triphasic nephroblastoma (Wilms tumor), when he was 3 years and 11 months old. During chemotherapy, he suffered from vincristine polyneuropathy. Currently, he is in complete remission, 29 months following the initial diagnosis. The third child was diagnosed with medulloblastoma with classical histology, when she was 4 years and 5 months old. After the first cycle of chemotherapy, she suffered from prolonged pancytopenia, sepsis and severe skin and mucosal toxicity. Six weeks after primary diagnosis, a first relapse in the posterior fossa was diagnosed, and at 7 and half months after primary diagnosis, a second relapse was diagnosed that led to the patient's death. Our case report underscores tumor heterogeneity, treatment toxicity and poor outcome in Fanconi anemia patients of complementation group D1.

• MeSH
• Fanconiho anemie diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• fenotyp MeSH
• hybridizace in situ fluorescenční MeSH
• imunofenotypizace MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus MeSH
• lidé MeSH
• magnetická rezonanční tomografie MeSH
• předškolní dítě MeSH
• protein BRCA2 genetika   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• rodina MeSH
• ztráta heterozygozity MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Syndromy selhání kostní dřeně představují heterogenní skupinu onemocnění, která jsou charakterizovaná selháním kostní dřeně s cytopenií v periferní krvi, vrozenými anomáliemi orgánů a zvýšeným rizikem vzniku maligního onemocnění. Stupeň postižení kostní dřeně se může projevit různými změnami v krevním obraze od izolované cytopenie přes bicytopenii k těžké pancytopenii. Příčinou onemocnění jsou mutace genů kódujících proteiny, které se účastní důležitých buněčných pochodů: reparace poškozené DNA, biogeneze ribozomů, udržování délky telomer a regulace buněčného cyklu. Díky rozvoji metod molekulární biologie, především celogenomového sekvenování, byla v průběhu posledních 10 let odhalena řada vyvolávajících genetických defektů, což kromě pochopení patogeneze jednotlivých nemocí významně přispělo k lepšímu pochopení regulace hematopoezy i patofyziologie maligních onemocnění. Nové poznatky se staly základem definice nových skupin onemocnění, jako jsou ribozomopatie nebo telomeropatie. Odhalení genetického defektu jednotlivých nemocí je velmi důležité pro správnou strategii péče o pacienty a genetické poradenství. Cílem práce je shrnout přehled současných poznatků o této skupině onemocnění.

Inherited bone marrow failure syndromes are a heterogeneous group of diseases characterised by bone marrow failure with cytopenia in peripheral blood, associated somatic anomalies and increased tendency to malignancies. The degree of bone marrow damage can lead to various blood count changes from isolated cytopenia to bicytopenia or severe pancytopenia. The diseases in this group are caused by mutations in genes coding for proteins involved in important cellular processes such as DNA repair, ribosomal biogenesis, telomere maintenance and cell cycle regulation. Rapid development of new molecular-genetic techniques, especially next-generation sequencing, have led to the elucidation of several causative genetic defects. Besides the understanding of the pathogenesis of the different diseases, these new discoveries have significantly contributed to a better understanding of haematopoiesis regulation as well as the pathophysiology of malignancies. The new pieces of knowledge have enabled to create new disease groups such as ribosomopathies or telomeropathies. Revealing the genetic defect in individual diseases is extremely important for appropriate approach to treatment strategies and genetic counselling. The aim of the paper is to present the overview of current knowledge about this group of diseases.

• Klíčová slova
• reparace DNA, biogeneze ribozomů, ribozomopatie, syndrom hypoplastických chrupavek a vlasů, McKusickův typ metafyzální chondrodysplazie, těžká vrozená neutropenie, retikulární dysgeneze, TAR syndrom, amegakaryocytární trombocytopenie, Pearsonův syndrom, telomeropatie,
• MeSH
• Diamondova-Blackfanova anemie diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• dyskeratosis congenita diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• exokrinní pankreatická insuficience diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• Fanconiho anemie diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• genetické nemoci vrozené * diagnóza   patofyziologie   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nemoci chrupavky diagnóza   genetika   patofyziologie   MeSH
• nemoci kostní dřeně * diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   vrozené   MeSH
• neutropenie diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   vrozené   MeSH
• pancytopenie diagnóza   genetika   vrozené   MeSH
• ribozomy genetika   MeSH
• Shwachmanův-Diamondův syndrom MeSH
• syndrom MeSH
• syndromy imunologické nedostatečnosti diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• telomery genetika   MeSH
• transplantace kmenových buněk MeSH
• trombocytopenie diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• vzácné nemoci diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• Fanconiho anemie epidemiologie   genetika   komplikace   terapie   MeSH
• hematologické nádory epidemiologie   MeSH
• hodnocení rizik MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mnohočetné abnormality epidemiologie   genetika   MeSH
• myelodysplastické syndromy genetika   terapie   MeSH
• transplantace kostní dřeně MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH

Syndromy selhání kostní dřeně představují heterogenní skupinu onemocnění, která jsou charakterizovaná selháním kostní dřeně s cytopenií v periferní krvi, vrozenými anomáliemi orgánů a zvýšeným rizikem vzniku maligního onemocnění. Díky rozvoji metod molekulární biologie, především celogenomového sekvenování, se v posledních letech u pacientů s tímto onemocněním podařilo odhalit řadu vyvolávajících genetických defektů. Byly popsány kauzální mutace genů kódujících proteiny, které se účastní důležitých buněčných pochodů: reparace poškozené DNA, biogeneze ribozomů, udržování délky telomer a regulace buněčného cyklu. Tyto nálezy významně přispěly k lepšímu pochopení regulace hematopoézy i patofyziologie maligních onemocnění. Znalost genetického defektu je velmi důležitá pro správnou strategii sledování pacientů, genetického poradeství a stanovení optimálního léčebného postupu, který může významně ovlivnit prognózu těchto onemocnění.

Inherited bone marrow failure syndromes are a heterogenous group of diseases characterised by a bone marrow failure with cytopenia in peripheral blood, associated somatic anomalies and increased tendency to malignancies. Rapid development of new molecular-genetic techniques, especially next generation sequencing, led to the elucidation of several causative genetic defects. Mutations in genes coding for proteins involved in important cellular processes such as DNA damage, ribosomal biogenesis, telomere maintenance and cell cycle acivation have been found. These new discoveries led to better understanding of the many aspects of hematopoisis regulation and tumour biology. Deeper knowledge of these diseases is extremely important for appropriate approach to follow up, genetic counselling and treatment strategy, which can substantialy influence the prognosis do these diseases.

• Klíčová slova
• Pearsonův syndrom, amegakaryocytární trombocytopenie, Swachmanův-Diamondův syndrom, retikulární dysgeneze, syndrom hypoplastických chrupavek a vlasů, TAR syndrom,
• MeSH
• acyl-CoA-dehydrogenasa s dlouhým řetězcem nedostatek   MeSH
• Diamondova-Blackfanova anemie diagnóza   epidemiologie   farmakoterapie   genetika   terapie   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• dyskeratosis congenita diagnóza   epidemiologie   genetika   terapie   MeSH
• exokrinní pankreatická insuficience diagnóza   epidemiologie   etiologie   genetika   terapie   vrozené   MeSH
• Fanconiho anemie diagnóza   epidemiologie   genetika   terapie   MeSH
• genetické nemoci vrozené * diagnóza   epidemiologie   genetika   terapie   MeSH
• hematopoéza genetika   MeSH
• Hirschsprungova nemoc diagnóza   epidemiologie   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• kojenec MeSH
• leukopenie diagnóza   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• lipomatóza diagnóza   epidemiologie   etiologie   genetika   terapie   MeSH
• mitochondriální nemoci diagnóza   genetika   vrozené   MeSH
• nemoci kostní dřeně * diagnóza   epidemiologie   etiologie   farmakoterapie   genetika   klasifikace   terapie   MeSH
• neutropenie diagnóza   epidemiologie   genetika   terapie   vrozené   MeSH
• osteochondrodysplazie diagnóza   epidemiologie   genetika   patofyziologie   terapie   vrozené   MeSH
• pancytopenie diagnóza   epidemiologie   etiologie   genetika   terapie   MeSH
• syndromy imunologické nedostatečnosti diagnóza   epidemiologie   genetika   terapie   MeSH
• trombocytopenie diagnóza   epidemiologie   genetika   terapie   vrozené   MeSH
• vlasy, chlupy abnormality   MeSH
• vrozené poruchy metabolismu tuků diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• vrozené vady diagnóza   epidemiologie   genetika   MeSH
• vzácné nemoci diagnóza   epidemiologie   etiologie   farmakoterapie   genetika   terapie   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH