Aktivující mutace v FGFR3 receptorové tyrozinové kináze způsobují nejrozšířenější formu trpasličího vzrůstu u lidí, achondroplázii. Nadměrná aktivace FGFR3 způsobuje předčasné ukončení růstu chondrocytů, abnormální homeostázu extracelulární matrix a abnormální diferenciaci chondrocytů, vedoucí k achondroplázii. I když je achondroplázie považovaná za léčitelné onemocnění, v současnosti žádná léčba neexistuje. To je především dáno naší neznalostí základních mechanismů, kterými se řídí FGFR3 signální transdukce v chrupavce. Nekontrolovatelná aktivace Erk MAP kinázy, zprostředkovaná signálním adaptérovým proteinem Frs2, představuje hlavní mediátor FGFR3 aktivace u achondroplázie. Molekulární mechanizmy tohoto fenotypu nejsou známy. Dynamika interakce Frs2 s FGFR3, Erk a dalších proteinů představují klíč k pochopení patologie achondroplázie a budou řešena v tomto návrhu. Prostřednictvím systematického mapování interakcí mezi FGFR3, Frs2, Erk a ostaních proteinů budou identifikovány nové možnosti léčby achondroplázie.; Activating mutations in fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) account for the most prevalent form of dwarfism in humans, the achondroplasia. Excessive activation of FGFR3 causes premature chondrocyte growth arrest, abnormal extracellular matrix homeostasis, and altered chondrocyte differentiation, resulting in achondroplasia. Although achondroplasia is considered a curable condition, no treatment is available to date. This is mostly due to our ingnorance of the basic mechanisms governing the FGFR3 signal transduction. Prolonged activation of Erk MAP kinase, mediated by Frs2 adapter protein, is a major effector of FGFR3 activation in achondroplasia. The molecular mechanisms underlying this phenotype are not known. The dynamics of the Frs2 interaction with FGFR3, Erk and other associated proteins holds a key to understanding of pathology of achondroplasia, and will be addressed in this proposal. Via systematic mapping of interactions among FGFR3, Frs2, Erk and other proteins, we aim to identify novel treatment opportunities for achondroplasia.

Identification of novel therapeutic approaches to achondroplasia via analysis of FGFR3 interaction with adapter protein Frs2

Doba řešení: 2015-2018

Obsahuje literaturu