Navržený projekt představuje preklinický vývoj nového nízkomolekulárního selektivního inhibitoru kinázy CHK1 (OH209EN1), u kterého se předpokládá silná protinádorová aktivita, založená na mechanismu syntetické letality. Jedná se o přelomový koncept cíleného působení protinádorových léčiv, kdy simultánním vyřazením dvou či více vzájemně komplementárních a pro buňku esenciálních biologických drah dojde k jejímu letálnímu poškození. Tento mechanismus účinku, o jehož funkčnosti již existují silné klinické důkazy, lze selektivně omezit pouze na nádorové buňky, využije-li se mutací získaných v důsledku maligní transformace (např. v genech TP53, ATM). V pilotních testech vykázal náš unikátní inhibitor OH209EN1 podstatně lepší účinnost než strukturně příbuzná sloučenina SCH900776, která je nyní klinicky testována. Námi nově vyvinutá organická syntéza by měla umožnit přípravu OH209EN1 v gramových množstvích, potřebných pro důkladné testování této sloučeniny. Účinky OH209EN1 budou analyzovány u solidních tumorů a leukémií, kde předpokládáme, že cílená inhibice CHK1 navodí syntetickou letali...; The project consists of preclinical development of novel small-molecule selective inhibitor of CHK1 kinase (OH209EN1) with expected effective antitumour activity based on the concept of synthetic lethality. This revolutionary concept in targeted anticancer therapy is based on simultaneous elimination of two or more complementary pathways essential for the cell, which results in lethal effect. This mechanism of action, already validated in the clinic, can be selectively applied to cancer cells while taking advantage of the mutations (e. g., in TP53 or ATM genes) acquired during the development of malignancy. In the pilot test, our unique inhibitor OH209EN1 demonstrated significantly better activity than the structurally related compound SCH900776, which is already profiled in clinical trials. Our newly developed organic synthesis is envisioned to afford gram quantities of OH209EN1 that are necessary for thorough testing of the compound. Efficacy of OH209EN1 will be assessed in solid tumours and leukaemias where targeted inhibition of CHK1 will provide the synthetic lethal response.

Development of novel small molecules anticancer compounds with synthetic lethal effect

Doba řešení: 2015-2018

Obsahuje literaturu