Chronic myeloid leukemia (CML) is malignant disease characterised by a presence of BCR-ABL1 fusion gene and successfully treated by tyrosine kinase inhibitors (TKI). Treatment failure can be caused by factors on the side of patient, e.g. pharmacokinetics, or by the cancer cell characteristics. Here the main reason are mutations in the BCR-ABL1 kinase domain, leading to TKI resistance, or other mutations in non-BCR-ABL1 genes. They can be detected at diagnosis, but often disappear after the start of TKI therapy, therefore their clinical significance is unclear. The reason may be the fact that they originate in more mature progenitors which are then eliminated by TKIs, while mutations originating in therapy resistant stem cells persist. This hypothesis may be confirmed by the analysis of BCR-ABL1 and non-BCR-ABL1 mutations in hierarchically sorted progenitor and stem-cell enriched populations at diagnosis and early follow-up. The expected results may explain if mutations in stem cells have higher probability to survive the TKI treatment and may lead to treatment failure or relapse.

Chronická myeloidní leukémie (CML) je nádorové onemocnění charakterizované přítomností fúzního genu BCR-ABL1 a úspěšně léčena tyrozin kinázovými inhibitory (TKI). Selhání léčby může být zapříčiněno jednak faktory na straně pacienta (např. farmakokinetika), a jednak vlastnostmi nádorové buňky. Zde jsou hlavními příčinami mutace v kinázové doméně BCR-ABL1, způsobující rezistenci k TKI, nebo jiné mutace v genech mimo BCR-ABL1. Mutace v BCR-ABL1 genu i mimo BCR-ABL1 detekované v době diagnózy často mizí po zahájení TKI terapie a jejich klinický význam je proto nejasný. Příčinou může být fakt, že nevznikají v leukemických kmenových buňkách ale až ve vyzrálejších progenitorech, které jsou následkem TKI eliminované. Zatímco mutace v leukemických kmenových buňkách rezistentních na terapii mohou přetrvávat. Objasnění může přinést analýza mutací BCR-ABL1 a jiných genů v hierarchicky roztříděných populacích progenitorů a kmenových buněk v době diagnózy a na začátku terapie. Předpokládané výsledky objasní, zda mutace v kmenových buňkách mají větší předpoklad přežít TKI léčbu a vést k selhání.

Mutational screening of primitive cell populations in chronic myeloid leukemia: BCR-ABL1 and beyond

Doba řešení: 2017-2020

Obsahuje literaturu