New and more specific therapies for non-Hodgkin lymphomas (NHL) are greatly needed, since standard treatment is based on a non-specific and highly toxic chemotherapy combination over 40 years old. The B-cell receptor (BCR) inhibition is such emerging therapy applicable to various B-cell derived NHL, which were shown to use at least two types of BCR signaling, the “chronic active” (similar to antigen induced) and “tonic” (analogous to baseline BCR signaling in resting B-cells). Our hypothesis is that individual types of BCR signaling differ substantially in the initial events of BCR activation during phosphorylation of BCR co-receptor molecules CD79A/B and that those differences and detail characteristics can be used as therapeutic targets. We plan to address our hypothesis using modern methods of molecular biology with evaluation of the therapeutic potential using mouse models and primary lymphoma cells. The proposed study has a great potential to identify novel and highly specific targets for BCR inhibition and response prediction.

Současná léčba non-Hodgkinských lymfomů je založena na nespecifických chemoterapeutických kombinacích. Nové léčebné strategie jsou tak nezbytné ke snížení toxicity a zlepšení účinnosti léčby. Signalizace z B-buněčného receptoru je jednou z nich. Lymfomy vzniklé z B-lymfocytů využívají minimálně dva typy signálu z B-buněčného receptoru: “chronicky aktivní“, připomínající antigenem spuštěnou signalizaci, a “tonický”, nutný k základnímu přežití B-lymfocytů. Předpokládáme, že typy signalizace z B-Buněčného receptoru se u lymfomů zásadně liší v úvodní fázi, kdy dochází k fosforylaci koreceptorových molekul B-buněčného receptoru CD79A/B a iniciaci signálu. S využitím nových molekulárně biologických metod a pokročilých modelů plánujeme popsat potenciál využití těchto charakteristik signalizace k cílené léčbě lymfomů. Výsledky získané analýzou na modelových buněčných liniích budou ověřeny na myších modelech a primárních nádorových buňkách. Navrhovaná studie má velký potenciál popsat nové vysoce specifické terapeutické cíle u lymfomů s predikcí odpovědi na inhibici B-buněčného receptoru.

Molecular Aspects of B-cell Receptor Signal Initiation as Targets for Specific Therapy of non-Hodgkin Lymphoma

Doba řešení: 2018-2022

Obsahuje literaturu