Primární imunodeficience (PID) je skupina geneticky podmíněných poruch imunitního systému, u které již bylo popsáno více než 300 kauzálních mutací. Negativním prognostickým faktorem pacientů s PID je tzv. dysregulace imunitního systému, projevující se autoreaktivními a autoinflamatorními komplikacemi. Zavedením sekvenování nové generace do klinického hodnocení je rychle rozšiřován rozsah monogenních poruch odpovědných za rozvoj PID. Značná část takto nalezených genetických variant ale není popsána v literatuře ani v dostupných databázích, a je proto bez předchozího testování nemožné posoudit jejich vliv na patogenezi a progresi onemocnění. Proto navrhujeme vyvinout a zavést do klinického hodnocení i metody podrobné imunofenotypizace leukocytů, doplněné o funkční hodnocení jejich reakcí na ex vivo stimuly. Souběžně budeme sekvenovat repertoár T a B buněčných receptorů pro identifikaci jejich restrikce, která se může podílet na projevech dysregulace. Souhrnné poznatky o změnách ve fenotypu, signalizaci a imunitním repertoáru pomůžou vybrat a v čase monitorovat vhodnou léčbu PID.; Primary Immunodeficiency Diseases (PIDD) are a group of disorders of the immune system, with over 300 causal mutations described to date. Immune dysregulation manifesting as autoimmunity and autoinflammation was described as a negative prognostic factor for patients with PIDD. Implementation of next generation sequencing into the clinical evaluation of affected individuals widens the range of identified monogenic errors rapidly. However, uncovering new variants previously undescribed in the literature and available databases makes impossible to assess their impact on the pathogenesis and progression of the disease. Therefore we propose to develop and implement methods for detailed immunophenotypic description of leukocytes, complemented with functional assessment of responses to ex vivo stimuli. In parallel, we will sequence a repertoire of T cell and B cell receptors in search for skewed patterns explaining deficiency and dysregulation. These insights into cellular, signaling and repertoire changes will enable us to select and monitor proper therapy in patients with PIDD.

Disease-causing alterations of immune repertoire and leukocyte signaling in patients with inborn errors of immunity and autoinflammation

Doba řešení: 2019-2022

Obsahuje literaturu