Serotonin (5-HT) byl izolován v roce 1947 jako sérový modulátor vazokonstrikce (serum + vasotonic). Později byl určen ve funkci neurotransmiterové. Bohaté serotonergní neuroprojekce nacházíme v hippocampu a bazálních gangliích, oblastech významných pro regulace emocí. Projekce do hypotalamu aktivují indukcí uvolnění CRF osu HPA. Neurobehaviorální plasticita hippocampu a jeho atrofizace se můžou uplatňovat při vzniku psychických poruch, včetně anxiety, také proto, že se jedná o cílovou oblast vlivu stresorů. Serotonin a všechna serotonergika (agonisti 5-HT receptorů, inhibitory zpětného vychytávání 5-HT, prekurzory 5-HT, látky uvolňující 5-HT) zvyšují sekreci ACTH a kortizonu. Bylo klonováno 14 podtypů serotoninových receptorů. Receptory 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT4, 5-HT5A, 5-HT5B, 5-HT6, 5-HT7 jsou spjaty s Gi/Go-proteinem, a 5-HT3 receptorový subtyp je ionotropní. Funkční vztahy byly prokázány mezi behaviorální odpovědí na stres (anxieta, deprese, psychóza) a aktivitou 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C a 5-HT3 receptorů. Agonisti 5-HT1A receptorů se již užívají jako anxiolytika. Myši s odstraněnými receptory 5-HT1A a 5‑HT1B vykazují anxiózní chování. Anxiolytické účinky byly u hlodavců zaznamenány po 5-HT2B agonistech, zatímco selektivní agonisti 5-HT2C receptorů vyvolávají anxiogenní efekt. Myši s odstraněnými receptory 5-HT3A mají anxiolytický behaviorální fenotyp. V našich experimentech, v modelu “plachých“ individuálně ustájených myších samců v párových interakcích s neagresivními skupinově ustájenými partnery, jsme prokázali anxiolytické účinky (= inhibici obranněútěkového chování a desinhibici potlačených sociabilních a lokomotorických aktivit) u smíšeného agonisty 5-HT1A, 1B receptorů eltoprazinu a 5-HT1A agonisty flesinoxanu, zatímco 5-HT1A antagonista WAY 1000635 vyvolával signifikantní proagresivní efekt.

Serotonin (5-HT) was isolated in 1947 as a compound which modulates vasoconstriction (serum + vasotonic). Later it was identified as a neurotransmitter. High serotonergic projections are in the hippocampus and the basal ganglia, the regions important for regulation of emotions. Projections into hypothalamus activate HPA axis due to induction of CRF release. Neurobehavioural plasticity of the hippocampus is a target of stress and its atrophy may be involved in psychic disorders including anxiety. Serotonin and all serotonergic drugs (5-HT receptor agonists, 5-HT re-uptake inhibitors, 5-HT precursors, 5-HT releasing agents) increase secretion of ACTH and cortisone. The family of 5-HT receptors consists of 14 cloned subtypes. Receptors 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT4, 5-HT5A, 5-HT5B, 5-HT6, 5-HT7 are associated with Gi/Go-protein, and 5-HT3 receptor subtype is ionotropic one. The interrelationship exist between stress behavioural response to stress (anxiety, depression, psychosis) and activities of 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C a 5-HT3 receptors. Agonists of 5-HT1A receptor are used as anxiolytics. 5-HT1A and 5-HT1B knockout mice exhibit anxiety-like behaviour. Anxiolytic effects in rodents were registered after 5-HT2B agonist, whereas selective agonists at 5-HT2C receptor elicit anxiogenic effects. 5-HT3A knockout mice exhibit anxiolytic behavioural phenotype. In our experiments, using the model of timid singly-housed mice on paired interactions with non-aggressive group-housed partners, we confirmed the anxiolytic effects (= inhibition of defensive-escape behaviour and disinhibition of suppressed sociable and locomotor activities) of mixed 5-HT1A and 5-HT1B agonist eltoprazine and 5-HT1A agonist flesinoxan, whereas 5-HT1A antagonist WAY 1000635 produced marked pro-aggressive effects.

LF MU Farmakologický ústav Brno

Lit. 11