Pendredův syndrom (OMIM274600) je jednou z příčin kongenitální hypotyreózy na podkladě dyshormonogeneze. Jedná se o autozomálně recesivní onemocnění definované jako asociace senzorineurální hluchoty a dyshormonogenetické strumy. Onemocnění je způsobeno mutacemi v PDS/SLC26A4 genu kódujícím pendrin – aniontový transportér, který je exprimován hlavně ve štítné žláze a vnitřním uchu. Dyshormonogeneze se u Pendredova syndromu projeví jen u 80 % pacientů jako eutyreoidní nebo hypotyreoidní struma a jen zřídka je klinicky významná již při narození, kdy může být diagnostikována novorozeneckým skríninkem. Cílem studie bylo identifikovat pacienty s klinickou diagnózou Pendredova syndromu mezi dětmi s vrozenou nebo postnatálně vzniklou non-autoimunitní hypotyreózou a následně diagnózu potvrdit nalezením mutací v genu pro pendrin. Metody a výsledky. Vyšetřili jsme 236 dětí s hypotyreózou zjištěnou novorozeneckým skríninkem nebo později v dětství. Klinická diagnóza Pendredova syndromu byla založena na laboratorních a sonografických známkách tyreoidální dyshormonogeneze (vysoké TSH, nízké T4/fT4, struma nebo normální velikost štítné žlázy) ve spojení se senzorineurální poruchou sluchu. U pacientů s klinickou diagnózou Pendredova syndromu bylo přímou sekvenací vyšetřeno všech 21 exonů a přilehlých intronových úseků PDS/SLC26A4 genu. Z 236 dětí splňovalo diagnostická kritéria Pendredova syndromu devět. Molekulárně-genetické vyšetření PDS/SLC26A4 genu prokázalo složeně heterozygotní nosičství mutací u čtyř pacientů, ostatních pět bylo uzavřeno jako fenokopie Pendredova syndromu. Závěry. Naše studie potvrzuje vysokou fenotypovou variabilitu postižení štítné žlázy u pacientů s Pendredovým syndromem a poukazuje na potřebnost genetického vyšetření k potvrzení klinické diagnózy vzhledem k častému výskytu fenokopií. Z endokrinologického hlediska však má molekulárně-genetické vyšetření genu pro pendrin smysl zřejmě jen u pacientů s vrozenou hypotyreózou na podkladě dyshormonogeneze, která je spojena se středně těžkou až těžkou senzorineurální poruchou sluchu.

Pendred syndrome (OMIM274600) is one of the causes of congenital hypothyroidism due to thyroid dyshormonogenesis. It is an autosomal recessive disease classically characterized by dyshormonogenetic goitre and sensorineural deafness. It is caused by mutations in PDS/SLC26A4 gene encoding for pendrin – an anion transporter, mostly expressed in the thyroid gland and the inner ear. The thyroid impairment in Pendred syndrome develops only in 80% of affected individuals in form of a euthyroid or hypothyroid goitre, which is rarely present at birth, when it can be diagnosed by the neonatal screening for congenital hypothyroidism. The study was aimed to identify patients with Pendred syndrome among children with congenital or postnatal non-autoimmune hypothyroidism and subsequently confirm the diagnosis by finding mutations in the PDS/SLC26A4 gene. Methods and Results. We examined two-hundred thirty-six Caucasians with hypothyroidism diagnosed by screening or developing later in childhood. The clinical diagnosis of Pendred syndrome was based on the laboratory and ultrasonographic signs of thyroid dyshormonogenesis (elevated TSH, low T4/fT4, goitre or normal thyroid volume) in association with sensorineural hearing loss. In subjects clinically diagnosed as Pendred syndrome, we sequenced all 21 exons of the PDS/SLC26A4 gene and their flanking intron-exon junctions. Among 236 children, nine fulfilled the diagnostic criteria of Pendred syndrome. In four, the diagnosis was confirmed by identification of mutations in the PDS/SLC26A4 gene, the remaining five patients were concluded phenocopies. Conclusions. Our study confirms the high phenotypic variability of thyroid impairment in Pendred syndrome and underlines the necessity of a molecular-genetic investigation for establishing the diagnosis in regard of the great number of phenocopies. However, from the endocrinologist’s point of view, the genetic testing is only reasonable in patients with congenital hypothyroidism due to dyshormonogenesis in association with sever to profound sensorineural hearing loss.

Pediatrická klinika 2 LF UK a FN Motol Praha

Pendred syndrome among patients with hypothyroidism: genetic diagnosis, phenotypic variability and occurrence of phenocopies

Lit.: 20