Úvod: Nedávné studie naznačují význam jednonukleotidových polymorfismů (SNP) genů opravujících poškození DNA pro predikci léčebné odpovědi u nemalobuněčných karcinomů plic, karcinomu hlavy a krku, pokročilých karcinomů mléčné žlázy a kolorektálních karcinomů. Cílem naší studie bylo posoudit význam SNP, jejich variant a kombinací pro předpověď účinnosti různých kombinací cytostatik u NSCLC. Soubory a metodika: Soubor obsahoval celkem 111 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic, u kterých byla vyhodnocena léčebná odpověď i krevní toxicita určité chemoterapie. Kategorizace pacientů byla podle toho, zda dostávali cisplatinu nebo karboplatinu, druhé dělení, bez ohledu na užitý platinový derivát, podle toho, zda dostávali gemcitabin, nebo taxany/vinorelbin. SNP byly vyšetřovány z DNA izolované z periferní krve nemocných s použitím denaturační kapilární elektroforézy a standardní DNA sekvenace produktů PCR. Vyšetřovali jsme ERCC1 Asn118Asn (C->T), ERCC2 Lys751Gln (A->C), ERCC2 Asp312Asn (G->A), XRCC1 Arg399Gln (G->A) a XRCC3 Thr241Met (C->T). Výsledky: Frekvence léčebných odpovědí na kombinace obsahující cisplatinu nebo karboplatinu se statisticky významně nelišily, nebyly zjištěny rozdíly v odpovědi ani mezi schématy obsahujícími gemcitabin nebo taxany/vinorelbin. Krevní toxicita byla významně nižší u kombinací obsahující taxany/vinorelbin. Jako statisticky významné prediktory léčebné odpovědi se prokázaly polymorfismy v genech ERCC1 Asn118Asn a XRCC3 Thr241Met. U polymorfismu ERCC1 Asn118Asn byla identifikována protektivní alela T (p=0,0288, chi-kvadrátový test) a u polymorfismu XRCC3 Thr241Met riziková alela T (p = 0,0039, chi-kvadrátový test). Byla také nalezena vzájemná souvislost mezi polymorfismy ERCC1 (Lys751Gln a Asp312As), která definuje významné haplotypy pro tento gen (p < 0,001, chi-kvadrátový test). Závěr: Na základě vyhodnocení kombinace polymorfismů ERCC1 a XRCC3 lze usoudit na pravděpodobnost léčebné odpovědi. Genotypování těchto polymorfismů tak může napomoci při volbě optimální léčby.

Introduction: According to numerous reports, single-nucleotide polymorphisms (SNPs) of DNA repair genes may play a role in the prediction of non-small cell lung cancer (NSCLC), head and neck cemcer as well as advanced breast and colorectal cemcers. The aim of our study was to evaluate the importance of individual SNPs and their mutual combinations in relation to various cytostatic combinations in NSCLC. Patients and Methods: The group of patients included a total of 111 individuals with confirmed NSCLC whose response to and toxicity of a given treatment was determined. The patients were categorized into groups of either cisplatin or carboplatin and gemcitabine or taxanes/vinorelbine combinations. SNPs were genotyped from peripheral blood using a combination of denaturant capillary electrophoresis and standard PCR sequencing. The folloWing SNP markers were genotyped: ERCCl AsnllSAsn (C->T), ERCC2 Lys751Gln (A->C), ERCC2 Asp312Asn (G->A), XRCCl Arg399Gln (G->A) and XRCC3 Thr241Met (C->T). Results: There was no statistical difference in treatment response between cisplatin and carboplatin, neither were there differences between gemcitabine and taxans/vinorelbine. Haematologic toxicity was significantly lower with the taxanes/vinorelbine regime. ERCCl Asnl 18Asn and XRCC3 Thr241Met were found to be statistically significant predictors of treatment response. The T allele of the ERCCl AsnllSAsn marker has a protective role (p = 0.0288, chi-square test), while the T allele of XRCC3 Thr241Met bears a risk for poor response to any given chemotherapy (p = 0.0039, chi-square test). We also identified a connection between two polymorphisms in the ERCC2 gene (Lys751Gln and Asp312As), indicating the importance of certain ERCC2 haplotypes (p < 0.001, chisquare test). Conclusion: The probability of treatment response to chemotherapy may be estimated from a combination of the ERCCl and XRCC3 genotypes. Typing of these two markers may therefore assist in selection of the most optimal treatment.

Klinika nemocí plicních a tuberkulózy FN Plzeň

Role of single-nucleotide polymorphisms in ERCC1, ERCC2, XRCC1 and XRCC3 genes in the prediction of treatment response to chemotherapy in non-small cell lung cancer

Lit.: 16