Řada preklinických studií dokládá výraznou schopnost NMDA antagonistů zabránit excesivnímu působení glutamátu na nervové buňky a tím . Nicméně jejich neuroprotektivní potenciál je z klinického pohledu malý. Vzhledem k faktu, že NMDA receptory jsou jedněmi z nejrozšířenějších typů receptoru v CNS, vede podání NMDA antagonistů k řadě závažných nežádoucích účinků od narušení motoriky po indukci psychóz schizofrenního typu. Na druhou stranu velká rozmanitost NMDA receptoru, jejich rozdílná distribuce na synapsích i mimo ně a různé funkční stavy tohoto receptoru nabízejí možnost hledat sloučeniny selektivně ovlivňující pouze určitou skupinu NMDA receptoru, a tím omezit výskyt neočekávaných a nežádoucích účinků při zachování neuroprotektivního působení. Cílem této studie je srovnat psychotomimetický účinek non-kompetitivních (MK-801 a ketamin) a use-dependentních NMDA (memantin, phenytoin a 3α,5β-pregnanolon glutamát) antagonistů na lokomci a kognici. Systémové podání non-kompetetivních antagonistů dávkově závisle zhoršilo kognitivní výkonost a indukovalo hyperlokomoci. Use-dependentní NMDA antagonisté neměli vliv na kognici, ale vyvolávali hyperlokomoci. Voltage-independentní zástupce 3α,5β-pregnanolon glutamát (PG) neměl vliv na kognici ani lokomoční aktivitu.

A number of preclinical studies show a remarkable ability of NMDA receptor antagonists to prevent the excessive release of glut amate and excitotoxic cell death. However, their therapeutic potential is limited as their administration leads to wide variety of side-e ffects, ranging from motor impairments to induction of psychotic symptoms and cognitive disruption. On the other hand, high NMDA receptor diversity suggests the possibility of finding a substance selectively influencing only a particular group of NMDA receptors. The aim of the study is to compare unwished psychotomimetic properties (hyperlocomotion and cognitive disruption) of non-compet itive NMDA antagonists (ketamine, MK-801) and use-dependent NMDA antagonists memantine, phenytoine and a novel synthetic neuroactive drug 3 α ,5 β -pregnanolone glutamate (PG). Systemic administration of non-competitive antagonists ketamine and MK-801 induced dose dependent hyperlocomotion. Furthermore these agents disrupt the cognitive performance. The use-dependent NMDA antagonists memantine and p henyto- ine did not significantly affect cognitive performance, but slightly increase locomotory activity. Only the voltage-independent NMDA antagonist 3 α ,5 β -pregnanolone glutamate did not affect any of studied parameters.

Fyziologický ústav AV ČR v v i Praha

Ústav organické chemie a biochemie AV ČR v v i Praha

Comparison of effects of systemic application of non-competitive and use-dependent NMDA antagonists on the locomotor activity and cognitive functions in the laboratory rat

10. konference Centra neuropsychiatrických studií, Deštné v Orlických horách, 4.-6. listopadu 2010

Lit.: 35