Molekulární chaperony jsou proteiny, které se podílejí na vytváření a udržování správné konformace ostatních proteinů v buňce. Vážou se na nově syntetizované nebo denaturované polypeptidové řetězce, aktivně mění jejich konformaci a podílejí se na jejich transportu nebo degradaci. Chaperony hrají velmi důležitou roli v nádorové buňce, kde jejich zvýšená aktivita umožňuje stabilizovat řadu mutantních proteinů a překonávat stres vzniklý genetickou nestabilitou. Klíčovým chaperonem nádorových buněk je Hsp90, mezi jehož klienty náleží receptory růstových faktorů, steroidních hormonů a signální proteiny, z nichž řada patří mezi cíle protinádorové terapie. Nepříznivé podmínky mikroprostředí nádoru, jako jsou hypoxie a nedostatek živin, přispívají ke zvýšené destabilizaci proteinů, čímž závislost na chaperonech ještě dále prohlubují. Z těchto důvodů představují molekulární chaperony, a zvláště Hsp90, nadějný cíl protinádorové terapie. Hsp90 je dále výjimečný tím, že v nádorových buňkách vykazuje výrazně vyšší citlivost k inhibitorům oproti normálním buňkám a inhibice Hsp90 v nádorech vede k paralelnímu potlačení různých drah onkogenní signalizace. V současné době probíhají klinické testy několika inhibitorů Hsp90 a jsou stále identifikovány nové látky s různým mechanizmem účinku.

Molecular chaperones help other proteins to achieve and maintain their proper conformation. Chaperones bind to newly synthesized or unfolded polypeptide chains, actively modify their conformation and participate on their transport or degradation. Chaperones play an important role in cancer cell, where their increased activity enables stabilization of many mutant proteins and overcoming the stress generated by genetic instability. Hsp90 represents a key chaperone in cancer cells. Growth factor receptors, steroid hormone receptors and signal proteins are among its substrates, so-called client proteins; many of them being targets for anticancer therapy. Adverse conditions of the tumor microenvironment, such as hypoxia and nutrient deficiency, contribute to destabilization of proteins and further escalate dependence on chaperones. This is why molecular chaperones, in particular Hsp90, may represent a promising target for anticancer therapy. Importantly also, tumour-based Hsp90 has a significantly higher sensitivity to inhibitors than that in normal cells, and Hsp90 activity inhibition in tumours leads to a suppression of cellular signaling in many different oncogenic pathways. Several inhibitors of Hsp90 are currently undergoing clinical evaluation and new agents with different mechanisms of action are continually being identified.

Masarykův onkologický ústav Brno

Hsp90 – a Target for Anticancer Therapy

Lit.: 68