Úvod: Existují pádné důkazy pro to, že náhlá srdeční smrt (NSS) je geneticky podmíněna. V naší předchozí studii jsme zjistili, že prevalence vybraných vzácných kódujících variant v pěti genech se vztahem k syndromu dlouhého intervalu QT (LQTS) byla signifikantně vyšší u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS), kteří přežili fibrilaci komor (FK), ve srovnání s kontrolami. V nynější studii jsme provedli mutační analýzu promotorů pěti LQTS genů ve stejné skupině pacientů a v kontrolních populacích. Metody: Promotory genů KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1 a KCNE2 byly analyzovány u 45 jedinců s ICHS, kteří přežili FK. Alelické frekvence byly srovnávány s daty z projektu 1000 Genomes Project nebo z lokální DNA banky pacientů s ICHS bez maligních arytmií (141 jedinců). Výsledky: U 34 (75,5 %) ze 45 jedinců přeživších FK bylo nalezeno devět různých variant promotorů: dvě v promotoru genu KCNQ1, jedna v promotoru genu KCNE1 a šest v promotoru genu SCN5A. Statisticky signifikantně se lišily alelické frekvence obou variant promotoru genu KCNQ1: 1-182C>T (p = 0,008), 1-119G>A (p = 0,007). Tyto varianty však v předchozí studii nesegregovaly s LQTS fenotypem. Alelická frekvence varianty 225-1072T>C promotoru genu SCN5A u pacientů přeživších FK se signifikantně lišila ve srovnání s daty z 1000 Genomes Project (p = 0,001), nikoliv však oproti skupině lokálních kontrol s ICHS. Závěry: Naše výsledky ukazují, že varianty promotorů genů pro iontové kanály jsou časté jak u pacientů přeživších FK, tak v kontrolních skupinách. Naznačují, že varianty promotorů jsou geograficky specifické a nejsou běžnou příčinou NSS.

Introduction: Strong evidence suggests that sudden cardiac death (SCD) is genetically determined. In our previous study we found that the prevalence of selected, rare coding variants in 5 long QT genes was significantly higher in ventricular fibrillation (VF) survivors with coronary artery disease (CAD) than in controls. In the present study we performed mutational analysis of the promoters of 5 LQTS-related myocardial ion channel genes in the same group of patients and in control populations. Methods: The promoters of KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1 and KCNE2 genes were analyzed in 45 CAD individuals – survivors of documented VF. The allelic frequencies were compared either to data from the 1000 Genomes Project or from a local DNA bank of patients with coronary artery disease and no malignant arrhythmia (141 individuals). Results: In 34 (75.5%) of 45 VF survivors 9 different promoter variants were found: 2 in KCNQ1 gene promoter, 1 in KCNE1 promoter, and 6 in SCN5A promoter. Statistically significant differences were found in the allelic frequencies of both KCNQ1 gene promoter variants: 1-182C>T (p=0.008), 1-119G>A (p=0.007). Nevertheless, these variants did not segregate with long QT phenotype in a previous study. While the allelic frequency of the SCN5A gene promoter variant 225-1072T>C significantly differed in VF survivors compared to the 1000 Genomes Project (p=0.001), this allelic frequency was not different when compared to the group of local CAD controls. Conclusions: Our findings demonstrated that variants of ion channel gene promoters are common, both in VF survivors and control groups. These results suggest that promoter variants are geographically-specific and are not a common cause of SCD.

Interní kardiologická klinika Lékařská fakulta Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno Brno Česká republika

Oddělení lékařské genetiky Lékařská fakulta Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno Brno Česká republika

Ústav patologické fyziologie Lékařská fakulta Masarykovy univerzity Brno Česká republika

Mutation analysis of ion channel genes promoters in ventricular fibrillation survivors with coronary artery disease

Literatura