Kyslík je absolútne nevyhnutný pre fungovanie živých organizmov a zmeny v jeho koncentrácii majú dramatické následky. V nádorovom tkanive zohráva kyslík významnú úlohu v produkcii energie a modulácii oxidačno-redukčnej rovnováhy. Výsledkom jeho nedostatočnej hladiny je hypoxia, ktorá predstavuje charakteristickú črtu nádorového mikroprostredia. Kľúčovým koordinátorom odpovede na hypoxiu na bunkovej úrovni je hypoxiou-indukovaný transkripčný faktor, ktorý reguluje expresiu viac ako stovky génov zapojených do významných bunkových procesov. Z klinického hľadiska sú fenotypové zmeny navodené hypoxiou veľmi závažné. Nádorová hypoxia je asociovaná s rezistenciou voči terapii, progresiou a rekurenciou ochorenia ako aj so zvýšenou mortalitou. Preto intratumorová hypoxia predstavuje vážny terapeutický problém a jej detekcia môže prispieť k zlepšeniu stratifikácie pacientov pre vhodnú terapiu. V súčasnej dobe dostupné stratégie zamerané na detekciu hypoxie v nádorovom tkanive prinášajú pomerne dosť limitácií, napr. invazívnosť, nedostupnosť tkaniva, nízku citlivosť, nepresnú interpretáciu a pod. Na druhej strane sa však ponúka využitie endogénnych markerov hypoxie, ktorých detekcia prostredníctvom imunohistochémie je pomerne ľahká, dostupná, reprodukovateľná a použiteľná nielen prospektívne, ale aj retrospektívne na archivovaných vzorkách tkanív. Patrí medzi ne napr. karbonická anhydráza IX (CA IX), ktorá v súčasnosti predstavuje jeden z prominentných indikátorov chronickej hypoxie v nádoroch. Hypoxiou-indukované proteíny (vrátane CA IX) sú zároveň aj potenciálnymi terčami protinádorovej terapie a ich praktické využitie je predmetom intenzívneho výskumu.

Oxygen is absolutely essential for correct functioning of living organisms and alterations in its concentration lead to serious consequences. In tumor tissues, oxygen plays an important role in energy production and modulation of red-ox balance. Insufficient oxygen supply within tissues results in hypoxia that is a characteristic feature of the tumor microenvironment. Hypoxia-inducible transcriptional factor represents a key executor of a cellular and molecular response to hypoxia and can activate the expression of more than hundred genes involved in various essential cellular processes. From the clinical point of view, phenotypic alterations caused by hypoxia are serious. Tumor hypoxia has been associated with resistance to therapy, disease progression and recurrence as well as increased mortality. Therefore, intratumoral hypoxia represents a clinically relevant problem, and its detection within tumors is very important for patient stratification for a suitable treatment. Currently available strategies directed towards the detection of hypoxic regions within tumor tissue suffer from numerous limitations e. g. invasiveness, inaccessibility of tumor tissue, low sensibility, inaccurate interpretation etc. On the other hand, the use of an intrinsic endogenous hypoxic marker, which can be detected through immunohistochemistry, is relatively simple, routinely available, and reproducible and can be performed on both prospective and retrospective samples. These include carbonic anhydrase IX (CA IX), one of the most strongly hypoxia-induced proteins and a prominent indicator of chronic hypoxia. Moreover, hypoxia-induced proteins (including CA IX) are also potential targets of anticancer therapy, and their practical application is a subject of intense research. Key words: hypoxia – tumor microenvironment – hypoxia-inducible factor – resistance – carbonic anhydrase IX This study was supported by European Regional Development Fund and the state budget of the Czech Republic for Regional Centre for Applied Molecular Oncology – RECAMO (CZ.1.05/2.1.00/03.0101), the project MEYS – NPS I – LO1413, European Regional Development Fund and the State Budget of the Slovak Republic (ITMS 26240220087) and the Slovak Scientific Grant Agency VEGA 2/0152/12. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers. Submitted: 27. 3. 2015 Accepted: 13. 4. 2015

Oddelenie molekulárnej medicíny Virologický ústav Slovenská akadémia vied Bratislava Slovenská republika

Regionální centrum aplikované molekulární onkologie Masarykův onkologický ústav Brno

Tumour hypoxia – molecular mechanisms and clinical relevance

Citace poskytuje Crossref.org