Východiska: Difuzní velkobuněčný B lymfom je označení zahrnující řadu klinicko‑patologických jednotek lišících se molekulární patogenezí, klinickou prezentací i prognózou. Přesná korelace mezi klinicko‑patologickými a molekulárními subtypy difuzního velkobuněčného B lymfomu nebyla dosud stanovena, byly však identifikovány klíčové signální dráhy, jejichž blokáda může být terapeuticky významná. Cíl: Cílem tohoto přehledu je ukázat moderní přístup k dia­gnostice difuzního velkobuněčného B lymfomu na molekulární úrovni, shrnout současné možnosti léčby nově diagnostikovaných pacientů s difuzním velkobuněčným B lymfomem a představit nové léčebné možnosti, které jsou v současné době zkoumány v klinických studiích. Výsledky: Současná molekulární diagnostika difuzního velkobuněčného B lymfomu se ubírá dvěma hlavními směry. První směr je členění podle genové exprese, buď na úrovni mRNA nebo na úrovni proteinové. Dle toho jsou pacienti děleni do podskupin podle buněčného původu nebo dle stromální signatury. Nejčastěji užívané je dělení podle buněčného původu, na lymfomy podobné B buňkám z germinálního centra (GCB subtyp) a na lymfomy podobné aktivovaným B buňkám (ABC subtyp). Druhý směr výzkumu představují studie genetické informace na úrovni DNA, kde jsou identifikovány genetické mutace, delece, amplifikace a ztráty heterozygozity, které mohou být specifické pro skupiny definované genovou expresí, ale mohou jít i napříč těmito skupinami. Oba tyto výzkumné směry se snaží identifikovat klíčové signální dráhy důležité pro přežití a růst nádorových buněk a v nich místa, která je možné farmakologicky zablokovat. V současné době jsou standardem léčby 1. linie pro všechny pacienty antracyklinové režimy s rituximabem, které zlepšily prognózu jak pa­cientů s ABC, tak pacientů s GCB subtypem, i když výsledky u pa­cientů s ABC subtypem jsou nadále horší. Existuje řada nových preparátů se slibnou účinností, jež se zkoumají v různě pokročilých fázích klinických studií (lenalidomid, bortezomib, idelalisib, venetoclax). Jejich předpokládaná účinnost se však bude týkat pouze přesně molekulárně definovaných podtypů difuzního velkobuněčného B lymfomu. Závěr: Na příchod nových cílených léků do praxe je nutno ještě vyčkat. Pro jejich efektivní užití bude nutný nejen průkaz jejich účinnosti v randomizovaných studiích, ale též rozšíření rutinní diagnostiky o molekulární metody a zajištění její přesnosti, rychlosti a dostupnosti.

Background: Diffuse large B‑cell lymphoma is a common label for a number of clinico‑pathological entities, which differ in molecular pathogenesis, clinical presentation and prognosis. Exact correlation between clinico‑pathological and molecular subtypes of diffuse large B‑cell lymphoma was not optimally defined; however, key signal transduction pathways were identified; blockage of these pathways may be therapeutically significant. Aim: The purpose of this review is to show current approach to dia­gnostics of diffuse large B‑cell lymphoma on molecular levels, to summarize current first‑line treatment options for newly diagnosed diffuse large B‑cell lymphoma patients and to introduce new treatment possibilities, which are currently under investigation in clinical trials. Results: Current molecular dia­gnostics of diffuse large B‑cell lymphoma is evolving in two main directions. One direction is classification according to gene expression or protein levels. According to these studies, patients may be divided into subgroups according to the cell of origin or according their stromal signature. Most frequently used is classification accord­ing cell of origin (COO), which divides diffuse large B-cell lymphomas into GCB subtype (germinal B-cell like) or ABC subtype (activated B-cell like). Second direction is studying genetic information on DNA level, where genetic mutations, deletions, amplifications and losses of heterozygozity are identified, which may be specific for subgroups defined by gene expression analysis, but may go across them. Both these directions aim at identifying signaling pathways important for survival and proliferation of tumor cells and in these, to identify targets for pharmacological block­age. Currently, standard of first-line treatment for all patients is antracycline‑based regimen with rituximab, which improved prognosis in both cell of origin subtypes, even if patients in the ABC subgroup have still inferior outcome. There is a number of new drugs with promising effectivity, which are studied in different phases of clinical trials (lenalidomide, bortezomib, idelalisib, venetoclax), but their possible effectivity will be limited only for precisely defined molecular subtypes of diffuse large B‑cell lymphoma. Conclusion: The advent of new targeted drugs for diffuse large B‑cell lymphoma is still awaited. For their effective use, besides the proof of their effectivity in randomized studies, also the extension of use of molecular methods in routine diagnostics and ensuring their wide availability will be necessary. Key words: diffuse large B‑cell lymphoma – gene expression profiling – signal transduction pathways – treatment This study was supported by grants of Internal Grant Agency of the Czech Ministry of Health No. NT13072-4/2012 and NT12193-5/2011. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 25. 9. 2015 Accepted: 28. 9. 2015

1 interní klinika klinika hematologie 1 LF UK a VFN Praha

Diffuse large B‑cell lymphoma – modern diagnostics and molecularly targeted treatment