Východiska: Meduloblastom, embryonální neuroektodermální tumor mozečku, je nejčastější zhoubný nádor mozku u dětí. Ročně je dia­gnostikováno v České republice přibližně 15 případů. Dle histopatologické klasifikace Světové zdravotnické organizace z roku 2007 jsou rozeznávány následující tři podtypy meduloblastomu: klasický, desmoplastický (a jeho krajní varianta, meduloblastom s převažující nodularitou) a velkobuněčný/anaplastický meduloblastom. Molekulárně-genetické analýzy ukázaly, že existují čtyři hlavní podskupiny meduloblastomu označované WNT/Wingless, SHH/sonic Hedgehog, Group 3 a Group 4. V nádorové tkáni meduloblastomů podskupiny SHH se vyskytují somatické mutace genů SHH, PTCH1, SUFU, SMO a TP53, přičemž u dětí mladších tří let jsou nacházeny nejčastěji mutace genů PTCH1 a SUFU. Převážná většina meduloblastomů jsou sporadická onemocnění, jen v asi 5–10 % případů se nádor vyskytuje jako součást dědičného genetického syndromu. Případ: Prezentujeme případ pa­cientky, u které byl ve věku 21 měsíců dia­gnostikován nádor zadní jámy lební. Histologické vyšetření prokázalo desmoplastický/nodulární typ meduloblastomu. Léčba zahrnovala radikální neurochirurgickou operaci a adjuvantní chemoterapii, dítě zůstává po léčbě v kompletní remisi onemocnění. Metodou array-CGH byla v DNA izolované z tkáně tumoru detekována bialelická parciální delece genu SUFU (lokus 10q24.32), přičemž monoalelická delece části genu SUFU byla nalezena i v DNA izolované z lymfocytů periferní krve pa­cientky. Nálezy byly u pa­cientky ověřeny nezávisle metodou kvantitativní PCR (qPCR). Vyšetření genu SUFU bylo provedeno také u rodičů a starší sestry pa­cientky. Ztráta jedné alely v oblasti genu SUFU byla prokázána u matky pa­cientky. Výsledky DNA analýzy tak ukazují na germinální charakter mutace a její hereditární přenos. Předpokládáme souvislost tohoto nálezu s opakovaným výskytem nádorů mozku v rodě matky pa­cientky. Závěr: Zárodečné mutace SUFU genu jsou zmiňovány jako predispozice ke vzniku desmoplastických meduloblastomů u dětí mladších tří let, bazaliomů, bazocelulárních karcinomů a meningeomů. Dědičnost predispozice je autozomálně dominantní s neúplnou penetrancí. Dosud ale nebyla stanovena jednotná, na důkazech založená doporučení pro sledování rizik u nosičů této zárodečné mutace. Náš návrh vychází jak z rodinné situace, tak z podobných familiárních případů popsaných v odborné literatuře. Vzhledem k tomu, že germinální mutace genu SUFU jsou zodpovědné za přibližně 50 % všech desmoplastických meduloblastomů u dětí do tří let věku, je genetické testování mutací genu SUFU doporučeno u všech dětí mladších tří let s desmoplastickým meduloblastomem, resp. meduloblastomem molekulární podskupiny SHH.

Background: Medulloblastoma, an embryonal neuroectodermal tumor of the cerebellum, is the most common malignant brain tumor in child­ren. There are approximately 15 cases dia­gnosed in the Czech Republic each year. The recent World Health Organization classification recognizes several histopathological subtypes of medulloblastoma: classical, desmoplastic/nodular with its extensive-nodularity variant, and anaplastic/large-cell variant. Further molecular analysis identified four basic subgroups of medulloblastoma: WNT, SHH, Group 3, and Group 4. The subgroup of SHH meduloblastoma is associated with somatic mutations of SHH, PTCH1, SUFU, SMO and TP53, while the most common mutations found in infants up to three years of age were PTCH1 and SUFU. The majority of medulloblastomas are sporadic diseases, whereas only about 5–10% of all cases occur in connection with hereditary genetic syndromes. Case: We present a case of a 21-months old girl dia­gnosed with a localized posterior fossa tumor. The histopathological examination revealed a desmoplastic/nodular medulloblastoma. The treatment comprised a radical exstirpation of the tumor followed by adjuvant chemotherapy. With the use of array-CGH, a partial biallelic deletion of the SUFU gene (locus 10q24.32) was detected in the tumor DNA, whereas a monoallelic deletion was found in the peripheral lymphocyte DNA of the patient. These findings were confirmed by an independent qPCR method. Monoallelic germline deletion of SUFU was also identified in the patient’s mother, who was a healthy carrier. Pedigree of the family suggested a transition of the germline deletion of SUFU, since another brain tumors (including one case dia­gnosed before the age of three years) were identified in previous generations. Conclusion: Germline mutations in SUFU gene are believed to predispose to infant des­moplastic/nodular medulloblastomas, basal cell carcinomas and meningiomas. The susceptibility gene shows autosomal dominant inheritance with an incomplete penetrance. There is no evidence-based surveillance strategy suggested for the carriers of germline SUFU mutations/deletions so far. Our recommendation is based both on a family history of our patient and similar cases described in the literature. Since the germinal mutations in SUFU are responsible for up to 50% of all desmoplastic medulloblastomas in children under three years of age, genetic testing of SUFU should be encouraged in this population of patients. Key words: medulloblastoma – hereditary cancer syndromes – genetic testing – gene deletion – SUFU gene This publication was written at Masaryk university as part of the project MUNI/A/1552/2014 with the support of the Specific University Research Grant, as provided by the Ministry of Education, Youth and Sports of the Czech Republic in the year 2015, with the support by funds from the Faculty of Medicine MU to junior researcher K. Z., and by Ministry of Health of the Czech Republic, grants AZV NV15-30657A and RVO (FNBr, 6526705). The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 19. 8. 2015 Accepted: 30. 9. 2015

Centrum molekulární biologie a genové terapie Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno

Oddělení lékařské genetiky FN Brno

Ústav experimentální biologie PřF MU Brno

Ústav patologie LF MU a FN Brno

Identification of a family with SUFU germline deletion based on a case of desmoplastic medulloblastoma in an infant