Cíl práce: V současné době se objevují zajímavé informace o tom, že aktivace angiogeneze má kromě přímého vlivu na nádorovou vaskulaturu i imunosupresivní působení, a to jak lokálně, tak systémově. Cílem práce bylo prokázat antiangiogenní účinky interferonu alfa-2b (IFN), a poukázat tak na provázanost komplexních dějů imunomodulace a angiogeneze prostřednictvím stanovování sérových hladin vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF) a matrixové metaloproteinázy 8 (MMP8) před a po podání vysokodávkovaného interferonu (HDI) v adjuvantní léčbě vysoce rizikových pacientů s resekovaným maligním melanomem. Hodnotili jsme i klinické výstupy pacientů. Materiál a metodiky: Prospektivně jsme hodnotili sérové hladiny VEGF a MMP8 u 29 pacientů s vysoce rizikovým resekovaným maligním melanomem, podstupujících adjuvantní léčbu HDI. Vzorky krve byly odebírány před zahájením léčby HDI a v horizontu 1 týdne po jejím ukončení. Měřeny byly metodou ELISA. Výsledky: Pro větší přehlednost výsledků byli pacienti rozděleni do dvou skupin. První skupina pacientů, u nichž došlo k poklesu hladiny VEGF po HDI (66 % pacientů), dospěla do dlouhodobé kompletní remise. Průměrné sérové hodnoty VEGF poklesly ze 779,4 pg/ml na 446,2 pg/ml po podání interferonů. Byl zachycen statisticky signifikantní trend k poklesu hladin sérového VEGF po podání vysokodávkovaného interferonu. Druhá skupina pacientů, u nichž nedošlo k poklesu VEGF po HDI (34 % pacientů), neprokázala klinický benefit podané léčby. Průměrné sérové hodnoty VEGF byly 408 pg/ml a 500 pg/ml. Výsledky s MMP8 jsou v našem sledování ambivalentní. Závěry: Nespecifická imunoterapie interferony oslabuje angiogenezi. Naše výsledky jsou ve shodě se současným vnímáním relevantního propojení angiogeneze a imunomodulace/imunosuprese. Nespecifická imunoterapie interferony narušuje supresivní působení angiogeneze na rozvoj imunitní reakce a naopak podporuje reakci protinádorovou, přímo i nepřímo. Tento vstup interferonů do procesu aktivace angiogeneze zřejmě vysvětluje dobré klinické výsledky těch pacientů z našeho souboru, u kterých došlo k poklesu hladiny VEGF po HDI. Závěry stran MMP8 jsou nejednoznačné a nenaplňují představu MMP8 jakožto tumor supresoru.

Objective: Interestingly, evidence is currently emerging that the activation of angiogenesis leads to immunomodulatory/immunosuppressive effects both at the local and systemic levels. These are very complex and interconnected processes. In this study, our aim was to establish interferon alpha-2b as an anti-angiogenic agent and show the complexity of angiogenesis and immunomodulation through the serum levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and matrix metalloproteinase 8 (MMP-8) in high-risk resected malignant melanoma before and after adjuvant therapy with high-dose interferon alpha-2b (HDI). Clinical outcomes of patients were also evaluated. Material and methods: We prospectively measured the serum levels of VEGF and MMP-8 by ELISA in 29 patients with high-risk resected malignant melanoma receiving adjuvant HDI. Blood samples were collected before and within one week after the treatment. Results: To see the results clearly, we divided our patients into two groups. The first group of patients whose VEGF serum level decreased after HDI (66%) showed long-term complete remission. The mean VEGF serum level in these patients decreased from 779.4 pg/ml to 446.2 pg/ml. This downward trend in VEGF was statistically significant. The second group of patients who did not show a decrease in VEGF serum level after HDI (34%) had no clinical benefit from the treatment. The mean VEGF serum levels in group 2 patients were 408 pg/ml before the treatment and 500 pg/ml after HDI. Results for MMP-8 were ambivalent. Conclusions: Non-specific immunotherapy with interferons reduces angiogenesis. Our results are in line with the current view of the interconnection and complexity of angiogenesis and immunomodulation/immunosuppression. Non-specific immunotherapy with interferons disrupts the immunosup-pressive effect of the angiogenesis on the development of immune response against tumours and supports anti-tumour response in both direct and indirect way. The interference of HDI with the activation of angiogenesis and tumour progression could explain good clinical outcomes of patients with a decrease in serum VEGF. The outcomes of MMP-8 are inconclusive, its role remain unclear, and MMP-8 does not seem to function as a tumour suppressor.

Klinika onkologie a radioterapie Fakultní nemocnice Hradec Králové

Oddělení klinické imunologie Fakultní nemocnice Hradec Králové

Onkologické oddělení Oblastní nemocnice Náchod

Ústav biofyziky a biostatistiky Lékařská fakulta v Hradci Králové Univerzita Karlova

Ústav klinické mikrobiologie Lékařská fakulta v Hradci Králové Univerzita Karlova

Non-specific immunotherapy inhibits angiogenesis – results of the monitoring of serum levels of vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinase 8 in patients with malignant melanoma receiving adjuvant high-dose interferon therapy