Účinnost interferonu alfa v terapii Ph negativních myeloproliferativních onemocnění je známá již několik desetiletí, nicméně až nové pegylované formy s lepšími farmakokinetickými vlastnostmi vedly k jeho rozšíření do běžné klinické praxe. Interferon alfa prokazatelně vede u vysokého procenta nemocných s pravou polycytemií k dosažení nejenom hematologické, ale i molekulární odpovědi a tím snižuje riziko přechodu do myelofibrózy. Jednotlivé přípravky pegylovaných interferonů se od sebe liší způsobem pegylace, což má za následek rozdíly nejenom v četnosti frekvence aplikace, ale také v toleranci léčby.
Efficiency of interferon alpha in treatment of Ph-negative myeloproliferative neoplasms is well known for many decades, however only recently new pegylated forms of interferon with better pharmacokinetic profile led to its widespread use in routine clinical practice. Interferon alpha has shown in multiple studies in substantial proportion of patients with polycythemia vera its potential to achieve not only hematological but also molecular response important for reducing risk of progression to myelofibrosis. In the Czech Republic, there are two pegylated interferon forms with different pegylation, which causes differences in dosing intervals and safety profile.
- Klíčová slova
- Ropeg-IFN, Peg-IFN,
- MeSH
- interferon alfa * farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- polycythaemia vera * diagnóza farmakoterapie MeSH
- tolerance léku MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
BACKGROUND: The molecular content of urine is defined by filtration in the kidneys and by local release from tissues lining the urinary tract. Pathological processes and different therapies change the molecular composition of urine and a variety of markers have been analyzed in patients with bladder cancer. The response to BCG immunotherapy and chemotherapy has been extensively studied and elevated urine concentrations of IL-1RA, IFN-α, IFN-γ TNF-α, and IL-17 have been associated with improved outcome. METHODS: In this study, the host response to intravesical alpha 1-oleate treatment was characterized in patients with non-muscle invasive bladder cancer by proteomic and transcriptomic analysis. RESULTS: Proteomic profiling detected a significant increase in multiple cytokines in the treatment group compared to placebo. The innate immune response was strongly activated, including IL-1RA and pro-inflammatory cytokines in the IL-1 family (IL-1α, IL-1β, IL-33), chemokines (MIP-1α, IL-8), and interferons (IFN-α2, IFN-γ). Adaptive immune mediators included IL-12, Granzyme B, CD40, PD-L1, and IL-17D, suggesting broad effects of alpha 1-oleate treatment on the tumor tissues. CONCLUSIONS: The cytokine response profile in alpha 1-oleate treated patients was similar to that reported in BCG treated patients, suggesting a significant overlap. A reduction in protein levels at the end of treatment coincided with inhibition of cancer-related gene expression in tissue biopsies, consistent with a positive treatment effect. Thus, in addition to killing tumor cells and inducing cell detachment, alpha 1-oleate is shown to activate a broad immune response with a protective potential.
- MeSH
- antagonista receptoru pro interleukin 1 terapeutické užití MeSH
- BCG vakcína * terapeutické užití MeSH
- cytokiny MeSH
- imunita MeSH
- interferon alfa farmakologie terapeutické užití MeSH
- kyselina olejová MeSH
- lidé MeSH
- nádory močového měchýře * patologie MeSH
- proteomika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Pegylated interferon alfa (pegIFN-α) can induce molecular remissions in patients with JAK2-V617F-positive myeloproliferative neoplasms (MPNs) by targeting long-term hematopoietic stem cells (LT-HSCs). Additional somatic mutations in genes regulating LT-HSC self-renewal, such as DNMT3A, have been reported to have poorer responses to pegIFN-α. We investigated whether DNMT3A loss leads to alterations in JAK2-V617F LT-HSC functions conferring resistance to pegIFN-α treatment in a mouse model of MPN and in hematopoietic progenitors from patients with MPN. Long-term treatment with pegIFN-α normalized blood parameters and reduced splenomegaly and JAK2-V617F chimerism in single-mutant JAK2-V617F (VF) mice. However, pegIFN-α in VF;Dnmt3aΔ/Δ (VF;DmΔ/Δ) mice worsened splenomegaly and failed to reduce JAK2-V617F chimerism. Furthermore, LT-HSCs from VF;DmΔ/Δ mice compared with VF were less prone to accumulate DNA damage and exit dormancy upon pegIFN-α treatment. RNA sequencing showed that IFN-α induced stronger upregulation of inflammatory pathways in LT-HSCs from VF;DmΔ/Δ than from VF mice, indicating that the resistance of VF;DmΔ/Δ LT-HSC was not due to failure in IFN-α signaling. Transplantations of bone marrow from pegIFN-α-treated VF;DmΔ/Δ mice gave rise to more aggressive disease in secondary and tertiary recipients. Liquid cultures of hematopoietic progenitors from patients with MPN with JAK2-V617F and DNMT3A mutation showed increased percentages of JAK2-V617F-positive colonies upon IFN-α exposure, whereas in patients with JAK2-V617F alone, the percentages of JAK2-V617F-positive colonies decreased or remained unchanged. PegIFN-α combined with 5-azacytidine only partially overcame resistance in VF;DmΔ/Δ mice. However, this combination strongly decreased the JAK2-mutant allele burden in mice carrying VF mutation only, showing potential to inflict substantial damage preferentially to the JAK2-mutant clone.
- MeSH
- buněčná sebeobnova MeSH
- chemorezistence * genetika MeSH
- DNA methyltransferasa 3A * genetika MeSH
- DNA-(cytosin-5-)methyltransferasa * genetika metabolismus MeSH
- hematopoetické kmenové buňky * metabolismus patologie účinky léků MeSH
- interferon alfa * farmakologie MeSH
- Janus kinasa 2 * genetika metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- myeloproliferativní poruchy * genetika patologie farmakoterapie metabolismus MeSH
- myši inbrední C57BL MeSH
- myši MeSH
- polyethylenglykoly farmakologie MeSH
- rekombinantní proteiny MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Polycythemia vera (PV) is a clonal disorder arising from the acquired somatic mutations of the JAK2 gene, including JAK2V617F or several others in exon 12. A 38-year-old female had a stroke at age 32 and found to have elevated hemoglobin, normal leukocytes, normal platelets, and tested negative for JAK2V617F and exon 12 mutations. Next generation sequencing revealed a novel mutation: JAK2R715T in the pseudokinase domain (JH2) at 47.5%. Its presence in her nail DNA confirmed a germline origin. Her mother and her son similarly had erythrocytosis and a JAK2R715T mutation. Computer modeling indicated gain-of-function JAK2 activity. The propositus and her mother had polyclonal myelopoiesis, ruling out another somatic mutation-derived clonal hematopoiesis. Some erythroid progenitors of all three generations grew without erythropoietin, a hallmark of PV. The in vitro reporter assay confirmed increased activity of the JAK2R715T kinase. Similar to PV, the JAK2R715T native cells have increased STAT5 phosphorylation, augmented transcripts of prothrombotic and inflammatory genes, and decreased KLF2 transcripts. The propositus was not controlled by hydroxyurea, and JAK2 inhibitors were not tolerated; however, Ropeginterferon-alfa-2b (Ropeg-IFN-α) induced a remission. Ropeg-IFN-α treatment also reduced JAK2 activity in the propositus, her mother and JAK2V617F PV subjects. We report dominantly inherited erythrocytosis secondary to a novel germline JAK2R715T gain-of-function mutation with many but not all comparable molecular features to JAK2V617F PV. We also document a previously unreported inhibitory mechanism of JAK2 signaling by Ropeg-IFN-α.
- MeSH
- aktivační mutace MeSH
- dospělí MeSH
- interferon alfa terapeutické užití MeSH
- Janus kinasa 2 * genetika MeSH
- lidé MeSH
- polycytemie * genetika farmakoterapie MeSH
- polycythaemia vera genetika farmakoterapie MeSH
- rodokmen MeSH
- zárodečné mutace * MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- kazuistiky MeSH
Interferon-based therapies, such as ropeginterferon alfa-2b have emerged as promising disease-modifying agents for myeloproliferative neoplasms (MPNs), including essential thrombocythemia (ET). Current ET treatments aim to normalize hematological parameters and reduce the thrombotic risk, but they do not modify the natural history of the disease and hence, have no impact on disease progression. Ropeginterferon alfa-2b (trade name BESREMi®), a novel, monopegylated interferon alfa-2b with an extended administration interval, has demonstrated a robust and sustained efficacy in polycythemia vera (PV) patients. Given the similarities in disease pathophysiology and treatment goals, ropeginterferon alfa-2b holds promise as a treatment option for ET. The ROP-ET trial is a prospective, multicenter, single-arm phase III study that includes patients with ET who are intolerant or resistant to, and/or are ineligible for current therapies, such as hydroxyurea (HU), anagrelide (ANA), busulfan (BUS) and pipobroman, leaving these patients with limited treatment options. The primary endpoint is a composite response of hematologic parameters and disease-related symptoms, according to modified European LeukemiaNet (ELN) criteria. Secondary endpoints include improvements in symptoms and quality of life, molecular response and the safety profile of ropeginterferon alfa-2b. Over a 3-year period the trial assesses longer term outcomes, particularly the effects on allele burden and clinical outcomes, such as disease-related symptoms, vascular events and disease progression. No prospective clinical trial data exist for ropeginterferon alfa-2b in the planned ET study population and this study will provide new findings that may contribute to advancing the treatment landscape for ET patients with limited alternatives. TRIAL REGISTRATION: EU Clinical Trials Register; EudraCT, 2023-505160-12-00; Registered on October 30, 2023.
- MeSH
- dospělí MeSH
- esenciální trombocytemie * farmakoterapie MeSH
- interferon alfa-2 * terapeutické užití škodlivé účinky MeSH
- interferon alfa * terapeutické užití škodlivé účinky MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- multicentrické studie jako téma MeSH
- polyethylenglykoly * terapeutické užití škodlivé účinky aplikace a dávkování MeSH
- prospektivní studie MeSH
- rekombinantní proteiny * terapeutické užití škodlivé účinky aplikace a dávkování MeSH
- senioři MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- protokol klinické studie MeSH
Poprvé se jedná o samostatný český doporučený postup, který se věnuje pouze infekci HDV. Dosud byla infekce HDV zmiňována jen v doporučených postupech týkajících se infekce virem hepatitidy B (HBV), v kapitolách HBV/HDV koinfekce. Základem pro napsání tohoto doporučeného postupu byla doporučení Evropské asociace pro studium jater (EASL) z července 2023. HDV může infikovat vnímavého hostitele současně s HBV (koinfekce), nebo superinfikovat osobu chronicky infikovanou HBV. HBV/HDV koinfekce obvykle vede k akutní hepatitidě s širokým klinickým spektrem od asymptomatického průběhu, přes mírnou hepatitidu až po akutní jaterní selhání. Do chronicity však přechází jen malá část případů (kolem 2 %). Naopak superinfekce HDV na chronickou infekci HBV vede velmi často k těžké akutní hepatitidě, která přechází až v 90 % případů do chronické hepatitidy D (CHD), která je spojena se závažnějšími chronickými výsledky než monoinfekce HBV. Prokázána je častější a rychlejší progrese CHD do jaterní cirhózy, než je tomu u monoinfekce HBV. Odhaduje se, že celosvětově je 4,5–13 % osob s pozitivitou HBsAg infikováno HDV, což představuje v absolutních číslech 12–72 milionů osob infikovaných HDV. Infekce HDV je zatím v České republice ojedinělá – jedná se maximálně o několik desítek pacientů, a to téměř výlučně cizinců přicházejících z endemických oblastí, především z Mongolska a jiných asijských zemí. S rostoucí migrací osob z endemických oblastí může incidence a prevalence hepatitidy D v naší zemi rychle narůstat. Podle odhadu odborníků je prevalence HDV mezi HBsAg pozitivními pacienty v České republice okolo 1 %. Až do roku 2020 byla léčba založená na interferonu (IFN) α jedinou možností léčby CHD. Postupně se ukázalo, že léčba pegylovaným interferonem (PEG ‐IFN) α je účinnější než léčba klasickým (konvenčním, standardním) IFNα – 25 vs. 17 % virologické odpovědi na konci 48týdenní léčby. Následně však u více než poloviny dosud úspěšně léčených pacientů došlo po léčbě k virologickému relapsu. Prodloužením doby léčby PEG ‐IFNα na 2 roky se podle výsledků většiny klinických studií úspěšnost léčby nezvýšila. Bulevirtid (BLV) je syntetický lipopeptid, skládající se ze 47 aminokyselin z domény preS1 velkého proteinu HBsAg, který se váže na NTCP, a tím brání vstupu HDV do hepatocytu. V klinických studiích byla testována úspěšnost a bezpečnost léčby BLV v dávkách 2, 5 a 10 mg jednou denně podkožně, a to samostatně, nebo v kombinaci s PEG ‐IFNα. Protože dosud nebyla stanovena optimální doba léčby BLV, nebyla zatím možnost posoudit setrvalou virologickou odpověď, protože léčba BLV se ve studiích neukončovala. Podle výsledků klinických studií nepřináší vyšší dávka BLV (10 mg) žádný benefit oproti dávce 2 mg jednou denně. V červenci 2020 dostal BLV od Evropské lékové agentury (EMA) podmíněné oprávnění k použití pro léčbu CHD s kompenzovaným jaterním onemocněním, s doporučením pokračovat v léčbě BLV v dávce 2 mg denně, dokud je patrný klinický benefit. Podmíněná registrace byla změněna na standardní registraci v červenci 2023.
For the first time, this is a separate Czech recommended practice that focuses only on HDV infection. Until now, HDV infection has been mentioned only in the guidelines on hepatitis B virus (HBV) infection, in the HBV/HDV co-infection chapters. The European Association for the Study of the Liver (EASL) clinical practice guidelines from July 2023 were the basis for writing this guideline. HDV can co-infect a susceptible host with HBV (co-infection) or superinfect a person chronically infected with HBV. HBV/HDV coinfection usually leads to acute hepatitis with a wide clinical spectrum ranging from an asymptomatic course, to mild hepatitis, to acute liver failure. However, only a small proportion of cases (around 2 %) progress to chronicity. In contrast, superinfection with HDV on chronic HBV infection very often leads to severe acute hepatitis, which progresses to chronic hepatitis D (CHD) in up to 90 % of cases and is associated with more severe chronic outcomes than HBV monoinfection. CHD has been shown to progress more frequently and more rapidly to liver cirrhosis than HBV monoinfection. Globally, an estimate of 4.5-13 % of HBsAg-positive persons are infected with HDV, representing 12-72 million persons infected with HDV in absolute numbers. HDV infection is still rare in the Czech Republic, with a maximum of a few dozen patients, almost exclusively foreigners coming from endemic areas, mainly from Mongolia and other Asian countries. With the increasing migration of people from endemic areas, the incidence and prevalence of hepatitis D in our country may increase rapidly. Experts estimate that the prevalence of HDV among HBsAg positive patients in the Czech Republic is around 1 %. Until 2020, interferon (IFN)α-based therapy was the only treatment option for CHD. Gradually, pegylated interferon (PEG-IFN)α treatment proved to be more effective than treatment with conventional (standard) IFNα - 25 vs. 17 % virological response at the end of 48 weeks of treatment. Subsequently, however, more than half of the patients successfully treated so far experienced virological relapse after treatment. Extending the duration of PEG-IFNα treatment to 2 years did not increase treatment success according to the results of most clinical trials. Bulevirtide (BLV) is a synthetic lipopeptide consisting of 47 amino acids from the preS1 domain of the large HBsAg protein, which binds to NTCP, thereby preventing HDV from entering the hepatocyte. Clinical trials have tested the efficacy and safety of BLV treatment at doses of 2, 5 and 10 mg once daily subcutaneously, alone or in combination with PEG-IFNα. As the optimal duration of BLV treatment has not yet been established, it has not yet been possible to assess the sustained virological response, as BLV treatment was not discontinued in the studies. According to the results of clinical trials, a higher dose of BLV (10 mg) provides no benefit compared to a dose of 2 mg once daily. In July 2020, BLV received conditional marketing authorisation from the European Medicines Agency (EMA) for the treatment of CHD and compensated liver disease, with a recommendation to continue BLV treatment at a dose of 2 mg daily until clinical benefit is seen. The conditional marketing authorisation was switched to a standard marketing autho
- Klíčová slova
- pegylovaný interferon alfa,
- MeSH
- chronická hepatitida D * farmakoterapie MeSH
- interferon alfa farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- směrnice pro lékařskou praxi MeSH
Ropeginterferon alfa-2b je v současnosti jako jediný z pegylovaných interferonů schválen a registrován v České republice pro terapii pacientů s pravou polycytemií bez symptomatické splenomegalie. Jeho účinnost a bezpečnost byla prokázaná v multicentrických randomizovaných studiích, kde byl srovnáván s terapií hydroxyureou. Jeho superiorita byla dále prokázána i v udržení hematokritu pod cílovou hodnotu 45 % ve skupině pacientů s pravou polycytemií nízkého rizika při srovnání se skupinou léčenou pouze antiagregační terapií v kombinaci s venepunkcemi. Tato kazuistika popisuje výbornou účinnost i snášenlivost terapie ropeginterferonem alfa-2b u pacienta s pravou polycytemií, která byla podána po předchozím nedostatečném účinku a intoleranci léčby pegylovaným interferonem alfa-2a.
Ropeginterferon alfa-2b, currently the only pegylated interferon, that is approved and registered as therapy for the treatment of polycythemia vera without symptomatic splenomegaly. Multicentric randomized studies have shown its efficacy and safety when comparing with hydroxyurea. Its superiority was also proven in patients with low-risk polycythemia vera in maintaining hematocrit below 45% when comparing with group treated with combination of antiaggregation therapy and phlebotomies. This case report shows excellent efficacy and tolerance of ropeginterferon alfa-2b after suboptimal effect and intolerance of previous therapy with pegylated interferon alfa-2a in patient with polycythemia vera.
- Klíčová slova
- ropeginterferon alfa‐2 b,
- MeSH
- flebotomie metody MeSH
- inhibitory agregace trombocytů terapeutické užití MeSH
- interferon alfa-2 * farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- polycythaemia vera * diagnóza farmakoterapie terapie MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- Klíčová slova
- ropeginterferon alfa‐2 b,
- MeSH
- dospělí MeSH
- indukce remise MeSH
- interferon alfa-2 * farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- polycytemie * diagnóza farmakoterapie komplikace MeSH
- separace krevních složek metody MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Ropeginterferon alfa-2b, nejnovější přípravek ze skupiny pegylovaných forem interferonu, prokázal jako jediný z dostupných léčivých přípravků schopnost dosáhnout nejen hematologické, ale i molekulární odpovědi u vysokého procenta pacientů s pravou polycytemií. V randomizovaných multicentrických studiích PROUD-PV a CONTINUATION-PV byla prokázána dlouhodobá superiorita tohoto přípravku v účinnosti, ale i bezpečnosti ve srovnání s hydroxyureou. Na základě těchto předností byla terapie ropeginterferonem alfa-2b zařazena do první linie terapie pacientů s pravou polycytemií nízkého rizika i podle nejnovějších doporučení European Leukemia Net z roku 2021.
Ropeginterferon alfa-2b, the newest form of pegylated interferon, evinced as the only one with potential to achieve hematological and molecular response in substantial proportion of patients with polycythaemia vera. Multicentric randomized studies PROUD-PV and CONTINUATION-PV have shown its long-term superiority in the efficacy and safety when comparing with hydroxyurea. Based on these benefits the newest 2021 European Leukemia Net guidelines recommend ropeginterferon alfa-2b as first line therapy of patients with low-risk polycythemia vera.
- Klíčová slova
- studie PROUD‐PV, studie CONTINUATION‐PV, Ropeg-IFN,
- MeSH
- agregace buněk genetika účinky léků MeSH
- hematologické testy MeSH
- interferon alfa-2 škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- multicentrické studie jako téma MeSH
- mutace MeSH
- myeloproliferativní poruchy MeSH
- polycythaemia vera * diagnóza komplikace terapie MeSH
- polyethylenglykoly terapeutické užití MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- směrnice pro lékařskou praxi MeSH
